Le protocole thérapeutique à géométrie variable du P^r Raoult

Dans la controverse médiatique et sur les réseaux sociaux, un argument souvent mis en avant par ceux qui veulent contester les résultats des études défavorables à l’hydroxychloroquine est de dire qu’aucune ne respecte le protocole thérapeutique tel que défini par le P^r Raoult. Le site FranceSoir, qui s’est érigé en véritable promoteur des propos du professeur marseillais, a ainsi consacré un long article [1] pour tenter de démontrer pourquoi un essai clinique d’envergure comme Discovery « ne reprend pas du tout le protocole de Raoult [et] ne peut donc pas répondre à la question de l’efficacité ou non de son traitement qui se base sur deux critères : la combinaison de l’hydroxychloroquine et l’azithromycine, et cela dès l’apparition des premiers symptômes ».

Pourtant, si l’on reprend les propos mêmes du P^r Raoult, on se rend compte que le « protocole » en question a régulièrement évolué.

Le 25 février 2020, dans une vidéo mise en ligne sur le site de l’IHU Méditerranée Infection, initialement intitulée « Coronavirus : fin de partie » (puis renommée « Vers une sortie de crise ? » [2]), Didier Raoult s’appuie sur une étude chinoise pour affirmer : « C’est efficace sur les coronavirus avec 500 mg de chloroquine par jour pendant dix jours ; il y a une amélioration spectaculaire et c’est recommandé pour tous les cas cliniquement positifs d’infection au coronavirus chinois. » Il est alors question de la chloroquine seule pour toutes les formes cliniques, avec des résultats « spectaculaires ».

Le 20 mars 2020, D. Raoult et son équipe publient les résultats de leur première étude portant sur 36 patients [3]. Il s’agit explicitement d’« un essai clinique visant à évaluer l’effet de l’hydroxychloroquine sur les patients infectés par le Sars-CoV-2 ». La dose est alors de 600 mg par jour. Le seul critère d’inclusion des patients dans l’étude est un test nasopharyngé positif à l’admission, « quel que soit leur état clinique ».

Il est alors question d’hydroxychloroquine seule, pour toutes les formes cliniques. Si l’azithromycine a été ajoutée pour six des vingt patients traités à l’hydroxychloroquine, c’est, selon l’étude, pour tenir compte de leur état clinique. Et les auteurs écrivent avoir constaté que « l’azithromycine ajoutée à l’hydroxychloroquine était significativement plus efficace pour l’élimination du virus ».

Le 11 avril 2020, une seconde étude est publiée par la même équipe [4]. Il s’agit d’une étude observationnelle portant sur 80 patients. La stratégie thérapeutique affichée est étendue à la combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine et vise à « traiter et guérir les patients à un stade précoce avant que des complications respiratoires sévères irréversibles ne se manifestent ».

Le 30 avril 2020, dans un entretien accordé à BFMTV, D. Raoult élargit à nouveau son protocole pour les cas sévères où « l’hydroxychloroquine revient aussi, car c’est un modulateur de l’immunité […], c’est le traitement des maladies immunologiques inflammatoires ; c’est pour cela que l’hydroxychloroquine a un rôle au début et à la fin » ([5], à partir de la 50^e minute).

Dès lors, difficile de reprocher aux autres études de ne pas suivre à la lettre un protocole mouvant. C’est ce que fait pourtant le P^r Raoult, par exemple le 26 mars, en déclarant à propos de l’essai clinique Discovery accusé de porter uniquement sur des « patients très atteints » que, « si on avait envie de prouver que ça ne marche pas, on ne s’y prendrait pas autrement » [6]. Toutefois, en se reportant à la description réglementaire de l’essai [7], on constate en réalité que l’un des « bras » de l’essai concerne bien des patients « atteints de formes modérées de la maladie » et ne nécessitant pas de moyens de ventilation ou d’oxygénation à haut débit. De même, le grand essai anglais Recovery a pour seul critère d’inclusion des patients « hospitalisés avec Sars-Cov-2 cliniquement suspectée ou confirmée en laboratoire » [8].

Une méthodologie expérimentale douteuse

Une partie significative des études favorables à l’hydroxychloroquine proviennent des équipes du P^r Raoult. La première, celle du 20 mars [1], a reçu de très nombreuses critiques pour sa très faible qualité qui ne permet de tirer aucune conclusion (voir par exemple [2]) : absence de « randomisation » entre « groupe traitement » et « groupe contrôle » qui fait qu’il devient difficile de savoir à quoi attribuer les différences de résultats (âge, état clinique, type de prise en charge…), patients traités par hydroxychloroquine et « disparus » des statistiques alors que leur état clinique s’est aggravé, etc. L’échantillon, très petit (36 patients au total), est paradoxalement présenté par le P^r Raoult comme un gage de meilleure qualité [3] : «  C’est contre-intuitif, mais plus l’échantillon d’un test clinique est faible, plus ses résultats sont significatifs ; les différences dans un échantillon de vingt personnes peuvent être plus significatives que dans un échantillon de 10 000 personnes. »[[1]]Cette situation a conduit la Société internationale de chimiothérapie antimicrobienne, qui édite l’International Journal of Antimicrobial Agents où a été publiée cette première étude, à émettre une déclaration faisant part de ses « préoccupations » pour un article « qui ne répond pas aux normes attendues » [4].

Les deux études suivantes sont des suites d’observations portant respectivement sur 80 et 1 061 patients [5] venus en consultation ou hospitalisés à l’IHU Méditerranée Infection. La plupart souffraient de formes très légères d’infection, voire étaient asymptomatiques, et auraient guéri sans traitement. Sans groupe contrôle, toute conclusion tirée ne peut qu’être hasardeuse. Les conditions de publication des résultats de ces études a aussi fortement interrogé (le texte a été accepté en une journée pour la première, les rédacteurs en chef des deux revues qui ont accueilli ces publications sont membres de l’équipe de D. Raoult).

Référence
1 | Gautret P et al., “Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19 : results of an open-label nonrandomized clinical trial”, int J Antimicrob Agents, 20 mars 2020, 105949.
2 | Bik , “Thoughts on the Gautret et al. paper about Hydroxychloroquine and Azithromycin treatment of COVID-19 infections”], Science Integrity Digest. Sur scienceintegritydigest.com
3 |« La chloroquine guérit le Covid-19 : Didier Raoult, l’infectiologue qui aurait le remède au coronavirus », Marianne, 19 mars 2020. Sur marianne.net
4 | “Official Statement from International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC). Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19 : results of an open-label non-randomized clinical trial (Gautret P et al. PMID 32205204)”, 3 avril 2020. Sur isac.world
5 | Million M et al., “Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin : A retrospective analysis of 1 061 cases in Marseille, France”, Travel Med Infect Dis, 5 mai 2020, 101738.