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Le remdesivir dans le traitement de la Covid-19 : état des connaissances

Publié en ligne le 23 novembre 2020 - Covid-19 - Expertise
Le remdesivir est un antiviral développé par l’entreprise pharmaceutique américaine Gilead.

Aux États-Unis, le 1er mai 2020, la Food and Drug Administration (administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments) a accordé une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA, Emergency Use Authorization) pour ce médicament dans le cadre de la prise en charge de la Covid-19. Une telle autorisation peut être délivrée dans une situation d’urgence en acceptant un niveau de preuve inférieur à ce qui est exigé normalement, lorsqu’il n’existe pas d’alternatives adéquates, approuvées et disponibles.

Dans l’Union européenne, le 3 juillet 2020, le remdesivir a obtenu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle (AMM conditionnelle) [1]. Une telle autorisation vise à répondre à des besoins médicaux non satisfaits « sur la base de données moins complètes que normalement requis » [2]. Les avantages du médicament doivent l’emporter sur ses risques et le demandeur devra fournir ultérieurement les données cliniques complémentaires (décembre 2020 dans le cas du remdesivir).

En France, le 15 juillet 2020, l’Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM) a délivré une « autorisation temporaire d’utilisation de cohorte » (ATUc) qui permet à des patients de recevoir ce produit « sur la base d’une décision collégiale au niveau hospitalier ». L’agence rappelle qu’elle délivre de telles autorisations pour « traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies graves ou rares » pour lesquelles « il n’existe pas de traitement approprié disponible sur le marché » et sur la base d’une efficacité et d’une sécurité « présumées en l’état des connaissances scientifiques » [3]. Elle précise que depuis janvier 2020, ce médicament est utilisé dans la prise en charge de patients Covid-19 « dans le cadre d’un usage compassionnel 1 international […] en dehors des essais cliniques ».

Le 28 juillet 2020, la Commission européenne a signé un contrat avec Gilead pour garantir l’accès à des doses du traitement [4].

Le 22 octobre 2020, la FDA a approuvé définitivement l’usage du remdesivir dans le traitement de la Covid-19 [5].

Le 20 novembre 2020, l’OMS « recommande de ne pas utiliser le remdesivir chez les patients atteints de Covid-19 », faute de preuves suffisantes pour soutenir son utilisation. Il s’agit d’une « recommandation conditionnelle » émise lorsque le rapport bénéfice/risque reste encore à affiner. L’OMS invite à des « recherches supplémentaires [...] en particulier pour fournir un meilleur niveau de preuves pour des groupes spécifiques de patients » [6].

Récemment, une controverse s’est développée mettant en parallèle le remdesivir et l’hydroxychloroquine et expliquant l’autorisation de l’un et la non-autorisation de l’autre par les pressions du laboratoire Gilead. Le 23 octobre 2020, l’ANSM a répondu négativement à une demande de recommandation temporaire d’utilisation (RTU) adressée par l’IHU de Marseille (Pr Didier Raoult) expliquant que, « à ce jour, les données disponibles, très hétérogènes et inégales, ne permettent pas de présager d’un bénéfice de l’hydroxychloroquine, seule ou en association, pour le traitement ou la prévention de la maladie Covid-19 » et ajoutant que, « dans ce contexte et au regard des données de sécurité disponibles faisant apparaître des risques majorés, notamment cardio-vasculaires, il ne peut être présumé d’un rapport bénéfice/risque favorable de l’hydroxychloroquine quel que soit son contexte d’utilisation » [7]. Cependant, comme nous le discuterons dans cet article, les données en faveur de chaque traitement ne sont pas comparables : l’ensemble des essais randomisés ayant évalué l’hydroxychloroquine n’ont retrouvé aucune efficacité alors que pour le remdesivir les résultats des essais randomisés sont discordants.


1 | «  La Commission européenne autorise un premier traitement contre la Covid-19 », Actualités de l’Union européenne, 3 juillet 2020.
2 | “Conditional marketing authorisation”, European Medicines Agency.
3 | « COVID-19 : octroi d’une ATU de cohorte pour le médicament remdesivir, afin que les patients puissent continuer à en bénéficier en France », ANSM, point d’information, 15 juillet 2020.
4 | « La Commission européenne garantit l’accès de l’Union au remdesivir pour le traitement de la Covid-19 », 29 juillet 2020. Sur www.ema.europa.eu
5 | “FDA Approves First Treatment for COVID-19”, 22 octobre 2020, sur le site de la FDA.
6 | “WHO recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients”, communiqué de l’OMS, 20 novembre 2020.
7 | « L’ANSM publie sa décision sur la demande d’une RTU pour l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de la maladie Covid-19 », ANSM, point d’Information, 23 octobre 2020.

La Covid-19 est la maladie résultant de l’infection par le virus SARS-CoV-2, identifiée pour la première fois en Chine en décembre 2019. Le 11 mars 2020, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré la maladie pandémique et la Covid-19 est, fin 2020, responsable de plus d’un million de décès à travers le monde. Au cours des derniers mois, plus de 6 200 essais cliniques ont été enregistrés et des données recueillies auprès de milliers de patients ont été étudiées. Ces recherches cliniques ont permis de mieux comprendre la maladie et de proposer de nombreux candidats thérapeutiques, parmi lesquels le remdesivir, dont la place dans l’arsenal thérapeutique est aujourd’hui controversée.

Qu’est-ce que le remdesivir ?

Le remdesivir est un traitement antiviral administré par voie intraveineuse. Il inhibe l’ARN-polymérase virale et bloque ainsi le cycle de reproduction du virus dans les cellules infectées. C’est un antiviral à « large spectre », c’est-à-dire qu’il a montré une activité antivirale in vitro sur plusieurs types de virus (paramyxovirus, pneumovirus, etc.). Avant la crise de la Covid-19, le remdesivir a été évalué chez l’Homme uniquement pour la maladie à virus Ebola où il n’a pas prouvé son efficacité.

Le remdesivir a démontré des effets in vitro sur certains coronavirus tels que le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV. Très rapidement testé in vitro contre le SARS-CoV-2 dans des cellules nasales et bronchiques humaines, et in vivo sur des modèles de macaques infectés par le SARS-CoV-2, il a montré une efficacité antivirale prometteuse, raison pour laquelle il a été évalué en recherche clinique humaine dans le traitement de la Covid-19 [1].

L’évaluation du remdesivir pour le traitement de la Covid-19

Un possible effet sur le temps de guérison ?

Le remdesivir a été évalué dans un essai clinique international du National Institute of Health (NIH, institutions gouvernementales des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale) avec l’essai ACTT-1 [2], incluant plus de 1 000 malades répartis en un groupe recevant une cure de dix jours de remdesivir et un groupe placebo. Il a été montré dans cet essai que le remdesivir permettait une guérison significativement plus rapide avec un délai de guérison médian de dix jours dans le bras remdesivir par rapport à quinze jours dans le bras placebo (différence significative). La mortalité était, à 29 jours, de 11,4 % avec le remdesivir et 15,2 % avec le placebo (différence non significative). On n’a pas constaté de différence statistiquement significative en termes de nombre d’événements indésirables sérieux dans le groupe remdesivir (24,6 %) que dans le groupe placebo (31,6 %). Devant les résultats préliminaires de cette étude, publiés en mai 2020 dans le New England Journal of Medicine (NEJM), la Food and Drug Administration (FDA), l’agence américaine du médicament, a émis une « autorisation d’utilisation d’urgence » pour le remdesivir dès le 1er mai 2020.

Un essai multicentrique (qui se déroule dans plusieurs hôpitaux) international, publié dans le Journal of the American Medical Association (JAMA) [3] a porté sur près de 600 patients avec Covid-19 modérée et comparé le standard de soins (les recommandations en cours), le remdesivir 5 jours et le remdesivir 10 jours (essai randomisé). Cet essai a montré une amélioration clinique au onzième jour de prise en charge chez les 199 patients recevant cinq jours de remdesivir comparés aux 200 patients du groupe recevant les soins habituels. Cependant, les patients traités par dix jours de remdesivir n’avaient pas d’amélioration significative par rapport aux soins habituels. Par ailleurs, on a constaté plus d’effets indésirables chez les patients ayant reçu du remdesivir que chez ceux ayant reçu un placebo : nausées (10 % dans les groupes remdesivir contre 3 % dans le groupe placebo), maux de tête (5 % contre 3 %), baisse du taux de potassium sanguin (6 % contre 2 %).

Un autre essai multicentrique international publié en novembre 2020 dans le NEJM n’a pas montré de différence significative en termes d’évolution clinique entre un traitement de cinq jours et un traitement de dix jours. Mais cet essai n’incluait pas de groupe de contrôle avec des patients non traités [4].

Pas d’effet sur la mortalité

Les données du grand essai international Solidarity, mené par l’OMS, et incluant l’essai français Discovery de l’Inserm, ne retrouvent pas cette différence dans une prépublication datée du 20 octobre 2020. Dans Solidarity, le remdesivir a été administré à plus de 2 700 malades et ne montre pas d’efficacité sur la durée d’hospitalisation ni sur le passage en ventilation mécanique (intubation) comparé au standard de soins [5].

Si l’amélioration clinique est un critère dont l’évaluation et la pertinence restent parfois difficiles à saisir et à interpréter, le critère de la mortalité, lui, est un critère d’évaluation solide et sans équivoque.

Au total, quatre essais cliniques évaluant l’efficacité du remdesivir ont été publiés à ce jour : ACTT-1, Solidarity, l’essai clinique international publié dans le JAMA et un essai chinois rapporté par The Lancet incluant près de 240 patients. Aucun de ces essais n’a individuellement montré une efficacité du remdesivir sur la mortalité.

La combinaison des données de ces quatre essais dans une méta-analyse [5] conduite par l’équipe en charge de l’essai Solidarity (soit plus de 3 750 malades recevant du remdesivir pris en compte) ne trouve pas de différence de mortalité entre les patients traités par remdesivir et les patients traités par les soins usuels. Si l’on se concentre sur les patients qui n’ont pas de ventilation mécanique (invasive ou non), on retrouve une mortalité un peu plus faible chez les patients traités par remdesivir comparés aux patients traités par les soins usuels. Cependant cette différence n’est pas significative. C’est pourquoi il semble important de continuer à inclure des patients non ventilés dans les essais cliniques afin d’affiner l’intervalle de confiance et de préciser un éventuel effet du remdesivir sur la mortalité dans cette population de patients.

Perspectives

Malgré les données partagées par Solidarity, la FDA a fait le choix de donner le 22 octobre 2020 une autorisation de mise sur le marché définitive au remdesivir pour le traitement de la Covid-19 [6]. Dans le communiqué d’homologation, les données de Solidarity ne sont même pas discutées. Le laboratoire Gilead qui commercialise le remdesivir a tenté de décrédibiliser l’essai clinique Solidarity arguant qu’il n’aurait pas été conduit selon les meilleures pratiques de la recherche clinique [7]. De telles allégations ne sont pas vérifiées par les faits.

L’évaluation du remdesivir reste en cours dans l’essai clinique randomisé Discovery (partie prenante de Solidarity) dont les résultats finaux sont vivement attendus, afin d’apporter des éléments supplémentaires sur la place de ce traitement antiviral dans la pratique hospitalière [8]. Cet essai permettra notamment d’étudier l’effet antiviral du remdesivir et son efficacité sur de nombreux paramètres cliniques et biologiques.

Mise à jour (le 29 janvier 2021). Constatant le manque de preuves de l’efficacité du remdesivir après 15 jours ou 29 jours de traitement (389 patients avaient reçu du remdesivir et 387 des soins standard), Discovery a décidé d’arrêter le test de la molécule. Les résultats sont en cours de publication dans une revue scientifique à comité de lecture. Référence : communiqué de l’Inserm du 27 janvier 2021.

Les stratégies actuelles de recherche de traitements évaluent le remdesivir en association avec des corticoïdes (le traitement standard de la Covid-19) ainsi que d’autres modificateurs de la réponse immunitaire, afin de moduler la réponse inflammatoire exacerbée décrite chez les patients hospitalisés. Ainsi, par exemple, des essais sont conduits par le National Institute of Health américain pour évaluer l’association du remdesivir au baricitinib, un médicament utilisé dans certains cas de polyarthrite rhumatoïde.

Si la place du remdesivir dans le traitement de la Covid-19 reste à confirmer, les prochains mois apporteront sans doute plus de précision sur le profil des patients qui pourraient éventuellement en bénéficier.

1 La mise à disposition pour un « usage compassionnel » concerne des patients souffrant de pathologies graves et ayant un besoin médical non couvert s’applique à des médicaments prometteurs et n’ayant pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché.


Thème : Covid-19

Mots-clés : Expertise

Publié dans le n° 335 de la revue


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Les auteurs

Nathan Peiffer-Smadja

Nathan Peiffer-Smadja est Docteur en médecine, spécialisé en maladies infectieuses et tropicales, étudiant en thèse de (...)

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Yousra Kherabi

Interne en médecine, Yousra Kherabi est spécialisée en maladies infectieuses et tropicales.

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