Virus et bactéries : les accidents de laboratoire dans l’histoire

Des contaminations humaines lors de la manipulation d’agents pathogènes infectieux dans des laboratoires de recherche ont été décrites de longue date. Certaines concernent des programmes à visée militaire. La pire eut lieu en URSS en 1979 avec l’accident de Sverdlovsk, une ville de l’Oural (aujourd’hui Ekaterinbourg) [1]. Le 2 avril, un filtre de sécurité mal installé sur un conduit de ventilation libéra dans l’atmosphère des spores de Bacillus anthracis, le bacille du charbon responsable de l’anthrax. En quelques jours, les habitants des quartiers avoisinants commencèrent à souffrir de symptômes foudroyants : fièvre intense, douleurs thoraciques, insuffisance respiratoire. Le bilan officiel fait état de 68 morts. En 1992, Boris Eltsine, le président de la Fédération de Russie, reconnaîtra publiquement la responsabilité militaire dans cette tragédie.

La recherche à visée militaire n’est cependant pas la seule à avoir connu des accidents mortels liés à la manipulation de bactéries et de virus pathogènes. Un an auparavant, en 1978, une photographe médicale de l’université de Birmingham, qui travaillait à l’étage au-dessus du laboratoire de virologie, contracta la variole alors que la maladie n’existait plus à l’état naturel. L’enquête révéla que des conduits d’aération reliant son bureau au laboratoire laissaient passer des particules virales [2]. Elle mourut quelques jours plus tard, devenant la dernière victime connue de la variole (officiellement déclarée éradiquée par l’OMS en 1980, la variole est l’une des maladies infectieuses les plus meurtrières de l’histoire). En 2004, en Russie, une scientifique manipulant le virus Ebola se piqua accidentellement et succomba à la maladie [3]. En 2009, c’est à l’université de Chicago qu’un chercheur contracta la peste et en décéda. Il travaillait sur une souche de Yersinia pestis considérée comme atténuée et qui n’aurait pas dû être pathogène chez un adulte en bonne santé [4]. Deux ans plus tard, dans le même laboratoire, un autre chercheur a contracté une infection cutanée au Bacillus anthracis, heureusement traitée à temps. La France n’a pas été épargnée, y compris dans une période récente, puisqu’en 2019 et en 2021, deux techniciennes de l’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement (Inrae), l’une travaillant à l’école vétérinaire de Toulouse, l’autre au centre de recherche de Jouy-en Josas, moururent de la maladie de CreutzfeldtJakob après avoir été exposées, des années auparavant, à des prions lors de manipulations en laboratoire. Ces contaminations, probablement liées à des microcoupures lors de ces manipulations, révèlent, selon un rapport de la mission d’expertise commanditée par le ministre de l’Agriculture et de l’Alimentation et la ministre de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation, une sous-estimation du risque : « Un certain nombre de témoignages recueillis vont dans le sens d’une atténuation de la perception du risque au sein de l’équipe et d’une culture où la nécessité du gain de savoir a pu prendre le pas sur d’autres contingences » [5]. Cette série d’accidents dramatiques est loin d’être exhaustive ; elle montre cependant que, même avec les pires pathogènes pour lesquels personne ne doute qu’il est nécessaire de les manipuler avec d’infinies précautions, des accidents de laboratoire peuvent néanmoins arriver.

Les pathogènes potentiellement pandémiques

Ces pathogènes ne sont cependant pas les plus à craindre, car bien que souvent mortels, ils ne sont pas les plus contagieux : le charbon, la peste, la variole, Ebola ou les prions sont incontestablement redoutables, mais on sait comment en stopper la propagation. La transmission par voie aérienne d’un virus échappé d’un laboratoire peut avoir des conséquences encore bien pires s’il est suffisamment contagieux et s’il se répand dans une population non immunisée. On parle alors de pathogènes potentiellement pandémiques. Un virus, même peu létal, mais se propageant à l’échelle de la planète, fera en définitive bien plus de morts qu’un virus hautement pathogène mais peu transmissible. Un tel portrait-robot pourrait correspondre aujourd’hui à de nouvelles souches de virus de la grippe qui n’auraient jamais circulé chez l’Homme, ou bien de nouveaux coronavirus que l’on étudierait au laboratoire. La moindre erreur, la moindre faille de sécurité dans la manipulation de tels virus représente actuellement la principale source de risque.

Or des accidents de laboratoire impliquant des virus à transmission respiratoire absents dans la population générale ont déjà été signalés. Ainsi, malgré toutes les précautions prises, il est maintenant établi que les recherches menées sur le premier SARS-CoV, celui qui avait été auparavant à l’origine d’une très inquiétante épidémie en 2003 et 2004, ont été accompagnées d’au moins quatre épisodes de contamination en laboratoire. Le premier accident a eu lieu à Singapour en août 2003 [6]. La deuxième contamination est survenue à Taïwan le 6 décembre 2003 [7]. Deux autres épisodes de contamination eurent lieu à l’Institut national chinois de virologie à Pékin, le premier en février 2004 et le second en avril de la même année [8, 9]. Les trois premiers ne semblent avoir conduit qu’à la contamination des chercheurs impliqués (qui se sont rétablis). Le dernier a conduit à six contaminations secondaires, provoquant un décès [7, 10, 11].

La recherche d’accidents de laboratoire suite à l’émergence du SARS-CoV-2 est plus complexe dans la mesure où, une fois la pandémie débutée, la circulation généralisée du virus a rendu impossible la détection d’une éventuelle épidémie consécutive à une fuite de laboratoire. Taïwan, cependant, a rapporté un incident de laboratoire confirmé avec le SARS-CoV-2. C’était en décembre 2021, donc bien après l’introduction du virus à l’échelle mondiale. Grâce aux mesures d’isolement et de traçage des contacts, aucun cas secondaire ne semble être survenu [12].

Quelques incidents rapportés lors de la première épidémie de SARS, un seul avec SARSCoV-2 lors de la pandémie de Covid-19, cela semble rassurant. Il n’en est rien ! En effet, le premier SARS étant relativement peu contagieux comparé au SARS-CoV-2, le risque de transmission aux chercheurs était limité. De plus, il était assez simple d’interrompre les chaînes de transmission à partir des premiers individus contaminés. Quant au SARS-CoV-2, l’ampleur de la propagation du virus a rendu impossible l’identification d’épidémies en rapport avec des travaux de recherche menés pendant la pandémie.

La grippe H1N1 de 1977

Côté virus grippal, nous avons même la preuve qu’au moins une fois, un virus conservé en laboratoire a été à l’origine d’une propagation pandémique. Ainsi, au début des années 1970, le principal virus grippal circulant chez l’Homme était H3N2. En 1977, une nouvelle épidémie de grippe débuta dans le nord de la Chine et en Russie, donnant des formes plutôt sévères chez les sujets de moins de 25 ans. Le virus H1N1 responsable de cette épidémie ressemblait fortement au virus H1N1 humain qui avait circulé jusqu’en 1957 et avait disparu depuis. Était-ce le même virus ? Et dans ce cas, pourquoi était-il réapparu après vingt ans d’absence ? La solution de l’énigme ne sera connue que des décennies plus tard, lorsque les progrès de la biologie permettront d’effectuer le séquençage complet du virus en cause. En fait, le virus de 1977 était bien un descendant de l’agent de la grippe H1N1 de 1957, lui-même hérité de la pandémie de 1918 [13]. Non seulement H1N1 était un revenant, mais il avait la particularité de n’avoir absolument pas évolué durant les vingt années de sa disparition. Or les virus de la grippe mutent régulièrement avec un taux de mutations pratiquement constant au fil du temps. La seule explication plausible est qu’il avait été congelé pour être conservé. On ne sut jamais comment le virus était ressorti d’un congélateur. Certains évoquent une campagne de vaccination menée en Chine qui aurait mal tourné ; d’autres, une erreur de manipulation dans un laboratoire causant la contamination d’un technicien, point de départ d’une nouvelle propagation du virus. À la sortie d’hibernation du virus, l’immunité de la population étant nulle chez les personnes les plus jeunes qui ne l’avaient jamais rencontré, le virus provoqua une épidémie, en fait une pandémie. Les estimations du nombre de décès manquent. Le virus est généralement décrit comme peu virulent et l’affection grippale comme bénigne [14], mais aucune certitude n’est établie.

Cas isolé ? Oui, bien sûr. Mais c’est un coup de chance que cette mésaventure ne se soit pas reproduite depuis. Difficile en effet de ne pas parler de chance quand on considère l’incroyable bévue commise lors d’une banale opération de contrôle d’accréditation de laboratoires médicaux. Cette opération consiste à envoyer aux laboratoires évalués un même échantillon biologique de contrôle et de comparer les résultats produits à ce qui était attendu, la bonne identification des virus présents. En 2004, ce sont 3 747 laboratoires, principalement aux ÉtatsUnis mais aussi au Canada et dans seize autres pays, qui ont reçu de tels échantillons. Mais voilà, les échantillons envoyés contenaient par erreur une forme viable du virus H2N2 [15, 16], un virus connu pour avoir provoqué la pandémie de « grippe asiatique » en 1956. Il a bien failli refaire surface 36 ans après sa disparition en 1968. Il aurait suffi qu’un seul des milliers de techniciens et biologistes appelés à le manipuler lors du contrôle de qualité de 2004 fasse une fausse manœuvre et se contamine pour que débute une chaîne de transmission. Faute d’enquête en profondeur et de conclusions rendues publiques, impossible d’en savoir plus.

Les études sur les gains de fonction

Dans son rapport sur l’origine du SARS-CoV-2, l’Académie nationale de médecine décrit des travaux menés dans les laboratoires susceptibles de modifier les virus étudiés [17]. Elle souligne que ces recherches permettent certes d’explorer les mécanismes de franchissement de la barrière d’espèce ou d’anticiper des mutations possibles, mais qu’elles peuvent aussi aboutir à la création de virus plus pathogènes, plus transmissibles, ou capables d’infecter de nouveaux hôtes, y compris l’être humain (« gains de fonction »). Or, en seulement quelques années, les techniques de génétique virale se sont diversifiées et généralisées. Il est désormais possible, indique le rapport, de « synthétiser des virus infectieux à partir de leur séquence génétique », de « construire des virus chimériques », ou encore de « modifier des gènes impliqués dans le pouvoir pathogène ». Or, et c’est bien le problème, ces manipulations, menées sur des cellules humaines ou des modèles animaux humanisés, peuvent aboutir à la sélection de variants dotés d’une capacité accrue à infecter l’Homme. En outre, certaines équipes poursuivent ces expériences dans des conditions de sécurité inadaptées, parfois en laboratoire de type BSL-2, alors même que la nature des manipulations justifierait des niveaux de confinement plus stricts, BSL-3 ou BSL-4 (voir encadré ci-dessous).

Les niveaux de sécurité des laboratoires

Les laboratoires de confinement biologique (BSL, pour Biosafety Level) sont classés de 1 à 4 selon la dangerosité des agents pathogènes qu’ils manipulent. En français, on parle souvent de niveaux P1 à P4. Cette classification repose sur le risque d’infection, la gravité des maladies possibles et les moyens disponibles pour les traiter ou les prévenir.

Pour une description détaillée, on se reportera par exemple à [1].

Référence
1 |Centres for Diseases and Control and Prevention, “Biosafety in microbiological and biomedical laboratories”, 6e edition, juin 2020. Sur cdc. gov

Des recherches discutables ?

Enfin, l’Académie rappelle qu’« il n’est pas possible de considérer que tous les résultats sont publiables, par exemple ceux donnant “la recette” d’expériences jugées dangereuses, ou ceux concernant la synthèse d’un génome complet d’un virus potentiellement dangereux ». Cette question s’inscrit dans le champ des recherches dites duales, c’est-à-dire « des recherches menées à des fins pacifiques et bénéfiques » mais qui sont susceptibles de « produire des connaissances, des informations, des méthodes, des produits ou des technologies qui pourraient également être intentionnellement utilisés à mauvais escient » [18]. Or depuis le début du XXIe siècle, plusieurs publications scientifiques impliquant des agents pathogènes à potentiel pandémique ont justement suscité des controverses majeures. Même si leurs auteurs poursuivaient des objectifs louables de compréhension ou de prévention des infections virales, la nature des manipulations, combinée à la diffusion publique des données, a soulevé de nombreuses inquiétudes en matière de biosécurité et de mésusage.

La première alerte significative est survenue en 2005, avec la synthèse du virus H1N1 de 1918, responsable de la pandémie de grippe espagnole [19]. L’ARN de ce virus avait été exhumé de tissus humains conservés dans le permafrost et le virus fut reconstitué sous forme vivante dans un laboratoire des Centers for Disease Control and Prevention d’Atlanta (agence de santé publique américaine). L’article, paru dans Science, documentait la virulence du virus et ses effets chez la souris et le furet. Si l’intérêt historique et scientifique était évident, plusieurs chercheurs ont aussitôt dénoncé le risque que cette ressuscitation d’un virus puisse être utilisée à mauvais escient. Les critiques ont porté sur le fait que la « recette de fabrication » d’un agent pathogène mortel était ainsi rendue accessible.

Quelques années plus tard, entre 2011 et 2012, deux groupes de virologues (Pays-Bas et ÉtatsUnis) ont annoncé avoir adapté expérimentalement un virus H5N1 de la grippe aviaire pour le rendre transmissible entre furets, un modèle utilisé pour étudier la transmission interhumaine [20, 21]. Les chercheurs avaient obtenu ce résultat en faisant passer le virus d’un animal à l’autre, ce qui avait induit des mutations facilitant sa propagation par voie respiratoire. La National Science Advisory Board for Biosecurity (NSABB) a alors recommandé un délai avant publication afin d’en évaluer les risques et a demandé que les détails des expériences ne soient pas publiés [22]. Malgré cette mise en garde, l’ensemble des expérimentations ont finalement été publiées.

En 2017, un autre seuil a été franchi lorsque des chercheurs canadiens ont reconstitué un virus infectieux de la variole équine (horsepox) à partir de fragments d’ADN achetés sur catalogue [23]. Les résultats publiés démontraient la faisabilité technique de recréer ce virus proche de celui de la variole humaine. Bien que cette recherche ait visé le développement de nouveaux vaccins, elle a été perçue comme une preuve expérimentale de la possibilité de synthétiser des pathogènes éradiqués, en l’absence de tout contrôle international effectif.

Enfin, des recherches menées notamment en Chine et aux États-Unis ont porté sur la synthèse de coronavirus chimériques [24] et sur l’étude expérimentale des modalités d’entrée de certains virus dans les cellules humaines (par exemple en générant un site de clivage par la furine dans la protéine spike d’un virus MERS [25]). Ces travaux, dont certains ont été menés au Wuhan Institute of Virology, visaient à mieux comprendre les conditions du franchissement de la barrière d’espèce [24, 25]. Mais leur encadrement, parfois jugé insuffisant, a alimenté les débats sur une possible origine accidentelle du SARS-CoV-2.

L’ensemble de ces controverses a conduit l’Académie nationale de médecine en France à recommander une gouvernance plus stricte des recherches à risque. Est-ce que cela sera suffisant pour éviter qu’une pandémie émerge un jour suite à un accident de laboratoire ? Au vu des faits rapportés ci-dessus, il est permis d’en douter.