Interprétation à la lumière des expériences dans d’autres pays

Les produits à base de lévothyroxine sont des médicaments à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire pour lesquels la différence entre dose efficace et dose inappropriée est faible. De ce fait, l’ajustement posologique de ces traitements nécessite un contrôle clinique et biologique attentif, l’équilibre thyroïdien pouvant être sensible à de faibles variations de dose. En outre, tout changement de spécialité ou modification de formulation d’un produit à base de lévothyroxine est susceptible de provoquer un déséquilibre thérapeutique (surdosage ou sous-dosage) à l’origine d’effets indésirables.

Dans le passé, divers changements de spécialité ou de formulation d’un produit à base de lévothyroxine ont donné lieu à une augmentation des cas d’effets indésirables dans différents pays :

• changement de formulation de l’Eltroxin en Nouvelle-Zélande en 2007-2008, au Danemark en 2009 et en Israël en 2011 ;

• changement de conditionnement de Thyrax aux Pays-Bas en 2014 ;

• lancement du générique de Levothyrox en France en 2009.

En Nouvelle-Zélande en 2008, les conséquences du changement de formulation de l’Eltroxin (modification des excipients accompagnée d’un changement d’aspect des comprimés) ont été particulièrement problématiques, avec un nombre de signalements d’effets indésirables multiplié par près de 2 000 dans les mois suivant l’introduction des nouveaux comprimés. Une analyse a posteriori de cette « expérience » néo-zélandaise a suggéré que la composition du nouveau médicament luimême et sa qualité pharmaceutique n’ont probablement pas été à l’origine de la plupart des effets indésirables rapportés, mais que ceux-ci ont plutôt résulté de la conjonction de plusieurs éléments, notamment un manque d’information des patients sur le changement de formulation, une forte médiatisation autour des effets indésirables signalés et l’absence sur le marché national d’alternative à l’Eltroxin pour le traitement des troubles thyroïdiens [1]. L’effet de ces différents facteurs conjugués a pu conduire à attribuer au changement de formulation des symptômes sans lien avec le traitement ou à attribuer à une toxicité de la nouvelle formule des symptômes de déséquilibre thyroïdien dus à la marge thérapeutique étroite du médicament, comme cela a été rapporté dans d’autres contextes [2].

Le contexte en France lors de la mise à disposition de la nouvelle formule du Levothyrox en 2017 présentait des similitudes avec celui de la Nouvelle-Zélande en 2008. En effet, l’information sur le changement de formulation est passée largement inaperçue auprès des professionnels de santé et des patients ; de plus, les effets indésirables rapportés à partir du début de l’été 2017 ont donné lieu à une importante vague de médiatisation, particulièrement entre les mois d’août et octobre 2017 ; enfin, aucune alternative au Levothyrox n’était disponible jusqu’en octobre 2017. La nette augmentation des recours aux soins concentrée sur la période d’août à octobre 2017 et la hausse relative de l’utilisation des benzodiazépines en lien avec le passage à la nouvelle formule du Levothyrox mises en évidence dans cette étude reflètent, comme en Nouvelle-Zélande en 2008, les difficultés rencontrées par les patients lors du changement de formule, probablement du fait de ces différents facteurs conjugués. En revanche, les résultats ne fournissent pas d’argument en faveur d’une toxicité propre de la nouvelle formule du Levothyrox.

D’autres expériences notables de changement de formulation d’un produit à base de lévothyroxine n’ayant pas donné lieu à une recrudescence de signalement d’effets indésirables méritent d’être signalées. En Belgique en 2015, le changement de formule de la L-Thyroxine Christiaens, qui avait été accompagné par une information détaillée à l’attention des professionnels de santé et des patients, s’est déroulé sans heurt. Surtout, plus récemment la nouvelle formule du Levothyrox a été introduite en 2018 en Suisse et en Turquie. Au moment de la rédaction de ce rapport, aucune augmentation de signalements d’effets indésirables n’avait été rapportée suite au déploiement de la nouvelle formule dans ces deux pays. Ces expériences apportent des arguments supplémentaires en faveur de l’absence de toxicité propre à la nouvelle formule du Levothyrox.