Contrôle (épi)génétique du déterminisme du sexe : le fer a son mot à dire

Chez les mammifères, le sexe est déterminé par les chromosomes : XX pour les femelles, XY pour les mâles. Au début du développement embryonnaire, les organes reproducteurs sont indifférenciés et peuvent devenir soit des testicules, soit des ovaires. De façon générale, les embryons XY développent des testicules et des caractéristiques sexuelles masculines, tandis que les embryons XX forment des ovaires et des traits féminins. La présence d’un seul gène, nommé Sry, situé sur le chromosome Y suffit pour déclencher la formation des testicules, tandis qu’en son absence, des ovaires se forment.

Chez certaines espèces, contrairement aux mammifères, il n’existe pas de chromosomes sexuels et le sexe est déterminé par les conditions environnementales. Le développement se déroule dans des œufs qui sont exposés aux nombreuses variations de l’environnement, notamment la température ¹. Du fait d’un développement se déroulant dans un environnement stable – au sein d’un utérus –, le contrôle génétique du sexe chez les mammifères est considéré traditionnellement comme largement insensible aux facteurs environnementaux. Un article paru récemment dans la revue Nature vient bousculer cette vision [1]. Dans des expériences menées chez la souris, les chercheurs montrent qu’une carence en fer pendant la gestation peut perturber la différenciation sexuelle et entraîner, chez certains embryons XY, le développement d’ovaires.

Le même groupe de chercheurs avait déjà caractérisé le mécanisme épigénétique ² permettant de contrôler l’expression du gène Sry. En raison de marques épigénétiques spécifiques, qualifiées de répressives, Sry reste silencieux jusqu’à un moment défini du développement embryonnaire. C’est la protéine KDM3A qui permet de rompre ce silence en éliminant ces marques. Sachant que le fer est essentiel à l’activité de KDM3A, les chercheurs ont voulu déterminer si une baisse de la disponibilité en fer pouvait affecter l’activation de Sry, et donc la détermination du sexe masculin.

Après avoir vérifié que le fer s’accumulait dans les cellules exprimant le gène Sry, ils ont mené trois séries d’expériences. Dans la première, ils ont généré des souris chez lesquelles le gène responsable de l’importation du fer dans les cellules est inactivé avant la détermination du sexe. Résultat : les marques épigénétiques répressives autour de Sry ont persisté, limitant son expression. Dans ces conditions, 7 embryons XY sur 39 ont présenté un développement de type féminin, avec formation d’ovaires au lieu de testicules. La deuxième série d’expériences, réalisée in vitro sur des fragments d’embryons XY cultivés avec un composé séquestrant le fer, a donné des résultats similaires. De plus, l’administration du même composé à des souris gestantes a conduit à un développement féminin chez 5 embryons XY sur 72, contre aucun sur 54 dans le groupe contrôle. Enfin, les chercheurs ont testé si une carence alimentaire en fer chez la mère produisait le même effet. Aucun changement n’a été observé chez des souris normales. En revanche, en diminuant par des moyens génétiques la quantité de protéine KMD3A ³ pour rendre les embryons plus sensibles, 2 embryons XY sur 43 se sont développés en femelles lorsque l’alimentation était pauvre en fer.

Le fer jouant de nombreux rôles dans les cellules et influençant l’activité de diverses protéines, certains des résultats expérimentaux pourraient avoir des interprétations alternatives. Cependant, le nombre d’essais et la masse des preuves sont convaincants et soutiennent les conclusions des auteurs selon lesquelles le fer influence directement l’expression du gène Sry en activant KDM3A, la protéine responsable du retrait des marques épigénétiques répressives.

Il s’agit d’une des premières études établissant un lien clair entre la disponibilité en fer et un processus clé du développement embryonnaire chez les mammifères. Elle montre que malgré l’environnement utérin stable, des variations métaboliques comme une carence en fer peuvent perturber le programme génétique de détermination du sexe et affecter la formation des testicules. Même si seuls quelques embryons XY ont présenté une féminisation complète, il est probable que d’autres aient été affectés de manière plus subtile, suggérant que la nutrition maternelle pourrait moduler, parfois partiellement, le degré de développement testiculaire ou la manifestation des traits masculins.

Cette étude ouvre la voie à de futures recherches sur l’impact d’autres facteurs alimentaires ou métaboliques sur le développement embryonnaire chez les mammifères, y compris chez l’être humain. Elle soulève notamment la question de l’effet d’une carence, ou au contraire d’un excès en fer pendant la grossesse sur la différenciation sexuelle. On estime que plus d’un tiers des femmes enceintes dans le monde souffrent d’une carence en fer durant la gestation [2]. Par ailleurs, certaines anémies d’origine génétique ont été identifiées comme des facteurs de risque pour les troubles du développement sexuel [3]. Ces nouveaux résultats viennent ainsi renforcer l’importance de maintenir des niveaux adéquats de fer chez les femmes enceintes, en particulier celles présentant un risque accru de carence, afin de ne pas perturber le développement sexuel du fœtus.