Chronologie de l’affaire du Levothyrox

Mai 2012. Une étude de pharmacovigilance met en évidence des variations de teneurs en lévothyroxine entre les différents produits commercialisés et, pour une même formulation, en fonction de la durée de stockage. L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) demande aux fabricants que soient resserrées et harmonisées les marges de tolérance de la teneur en lévothyroxine pendant toute la durée de commercialisation des produits [1]. En 2007 aux États-Unis, la Food and Drug Administration avait pris une décision similaire [2].

Mars 2017. Mise sur le marché d’une nouvelle formule par l’entreprise Merck. Le lactose, excipient utilisé dans l’ancienne formule, est remplacé par du mannitol et de l’acide citrique [3]. Il est reproché au lactose d’interagir avec la lévothyroxine, entraînant avec le temps une diminution de la quantité de lévothyroxine normalement délivrée par un comprimé [4].

Avril-mai 2017. Début des signalements d’effets secondaires.

Juin 2017. Lancement d’une pétition par une patiente, relayée par l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT) [5]. Les grands médias vont relayer l’inquiétude à partir du mois d’août.

Août 2017. Explosion du nombre de déclarations d’effets indésirables (peu après l’ouverture d’un numéro vert par l’ANSM). À la mi-septembre, l’ANSM recensait 14 633 signalements (0,59 % des patients traités avec cette nouvelle formule), une fréquence « inattendue ». Lorsque le dosage de l’hormone thyréostimulante (TSH) était documenté (la TSH est un indicateur-clé de l’équilibre thyroïdien), des déséquilibres n’ont été constatés que dans un peu plus d’un tiers des cas [6]. En 2019, l’ANSM enregistre 34 128 déclarations depuis mars 2017 et la commercialisation de la nouvelle formule [7].

Septembre 2017. Agnès Buzyn, ministre de la Santé, déclare qu’« il n’y a pas de fraude, pas de conflit, pas d’erreur, [mais] un problème d’information des malades [et que] beaucoup de ces effets secondaires sont liés à des difficultés à doser le Levothyrox » [8].

Octobre 2017. Réintroduction temporaire de l’ancienne formule. Des alternatives au Levothyrox sont proposées et l’ancienne formule est temporairement réintroduite (importations d’Euthyrox) [9].

Octobre 2017. Premières plaintes des patients. Une enquête préliminaire est confiée au pôle de santé publique du tribunal de grande instance de Marseille. Une action collective en justice est engagée contre Merck et l’ANSM.

Octobre 2017. Premier rapport de pharmacovigilance. L’ANSM « confirme la possibilité de survenue de déséquilibre thyroïdien, effet qui peut être attendu quand un patient passe de [l’ancienne formule vers la nouvelle formule] » [10].

Octobre 2017. « Mission flash » du Parlement. Cette mission d’enquête est placée sous la responsabilité du député et médecin JeanPierre Door [11]. Le rapport rendu fin octobre conclut qu’« il n’y a pas de crise sanitaire, mais une crise médiatique, autour de la nouvelle formule du Levothyrox » et met en cause la communication de Merck. Ses conclusions sont fortement critiquées par l’AFMT [12].

Décembre 2017. Le magazine Ebdo publie un article intitulé « Les 13 morts du Levothyrox cachées par les autorités françaises ». Le ministère de la Santé indique qu’« il n’y a pas de lien établi entre les décès et le Levothyrox [et qu’]il n’y a pas le moindre signal inquiétant » [13].

Mars 2018. Procédure pénale. Une information judiciaire est ouverte par le procureur de Marseille pour « tromperie aggravée, blessure involontaire et mise en danger d’autrui » [14].

Juin 2018. Mise en cause de la qualité de fabrication de la nouvelle formule. L’AFMT dénonce la possible présence de nanoparticules et de métaux lourds. L’association de patients, sur la base d’une étude qu’elle a commanditée à un laboratoire externe, suggère un problème de qualité de fabrication de la nouvelle formule [15]. L’ANSM, qui a procédé à quatre analyses de qualité de l’ancienne et de la nouvelle formule entre septembre 2017 et juillet 2018, conclut que « l’ensemble des contrôles réalisés dans les laboratoires de l’ANSM ont confirmé la bonne qualité de la nouvelle formule du Levothyrox » [16]. Par ailleurs, la meilleure stabilité de la nouvelle formule a été confirmée [17].

Juillet 2018. Troisième rapport de pharmacovigilance. L’ANSM confirme les conclusions de ses rapports précédents et précise que « l’analyse des données ne permet pas d’identifier de nouveaux signaux et d’éventuels patients à risque et ne permet pas de proposer d’hypothèse à la survenue de ces effets » [18].

Avril 2019. La bioéquivalence en moyenne remise en cause. Une étude publiée dans la revue Clinical Pharmacokinetics sur les données issues des tests réglementaires réalisés par Merck remet en question « la capacité d’un essai de bioéquivalence moyenne à garantir l’interchangeabilité, chez un même patient, des formulations ancienne et nouvelle de lévothyroxine » [19]. Cette étude fait l’objet d’un intense débat entre scientifiques.

Juin 2019. Résultats définitifs de l’enquête pharmaco-épidémiologique. L’ANSM publie le rapport final de l’étude Epi-Phare de pharmacoépidémiologie sur les conséquences du passage à la nouvelle formule du Levothyrox en France réalisée sur plus de deux millions de patients. L’étude « ne met pas en évidence d’augmentation de survenue de problèmes de santé graves (décès, hospitalisations, arrêts de travail d’au moins sept jours) » et ne fournit « pas d’argument en faveur d’une toxicité propre de la nouvelle formule du Levothyrox » [20].

Procédures civiles

Dans l’affaire du Levothyrox, les procédures civiles concernent les indemnisations des patients s’estimant lésés, tandis que le droit pénal vise à sanctionner d’éventuelles infractions comme la tromperie ou la mise en danger d’autrui.

Mars 2019. Merck relaxé en première instance. Le tribunal d’instance de Lyon déboute 4 113 plaignants, écartant tout « défaut d’information » pour Merck. De nombreux patients font appel.

Juin 2020. Merck condamné en appel. En appel, Merck est condamné pour faute dans l’information délivrée aux patients et doit verser 1 000 euros à chacun des 3 329 plaignants toujours dans la procédure.

Mars 2022. Merck définitivement condamné. Le pourvoi en cassation de l’entreprise est rejeté [21]. Merck est donc définitivement reconnu avoir failli à son devoir d’information : « Lorsque la composition d’un médicament change et que cette évolution de formule n’est pas signalée explicitement dans la notice, le fabricant et l’exploitant peuvent se voir reprocher un défaut d’information. Ce défaut d’information peut causer un préjudice moral aux utilisateurs du médicament qui ont ressenti des effets secondaires indésirables » [22].

D’autres procédures se sont développées en marge de ce recours.

Avril 2025. Recours formés contre l’État. Dans une procédure distincte, plusieurs patients avaient demandé que l’ANSM et l’État soient condamnés à leur verser chacun la somme de 15 000 euros en réparation du préjudice d’anxiété subi du fait d’un manquement au devoir d’information. La cour administrative d’appel de Paris a rejeté la demande, tout en reconnaissant que l’ANSM avait « commis une faute » et « aurait dû exiger du fabricant du Levothyrox qu’il fasse figurer sur le conditionnement extérieur du médicament des éléments assurant une information complète quant à son changement de formule » [23].

Procédure pénale

La procédure pénale ouverte le 2 mars 2018 pour tromperie aggravée, blessures involontaires et mise en danger de la vie d’autrui a été élargie en février 2019 à l’homicide involontaire, après la mort d’une femme qui aurait succombé, selon ses proches, après l’absorption de la nouvelle formule de Levothyrox.

Octobre 2022. Mises en examen. Merck est mis en examen pour « tromperie aggravée » et l’ANSM pour « tromperie ». Les autres motifs ne sont pas retenus à cette étape, le parquet précisant que « l’instruction se poursuit sur l’ensemble des chefs visés lors de l’ouverture de l’information judiciaire » [24]. Merck et l’ANSM ont déposé une requête en annulation.

Mai 2025. Rejet des requêtes en annulation. La cour d’appel d’Aix-en-Provence confirme les mises en examen de Merck et de l’ANSM [25]. L’ANSM a annoncé le 28 mai 2025 se pourvoir en cassation contre cette décision.

On s’achemine donc vers un procès au pénal, mais la date n’est pas encore connue.