L’affaire du Levothyrox : la nouvelle formule n’était pas équivalente à l’ancienne

L’affaire a commencé à faire du bruit dans les médias durant l’été 2017 : de nombreux patients sous Levothyrox (près de trois millions de personnes en France) se plaignaient de toutes sortes de problèmes médicaux sans que personne ne puisse apporter d’explications. La seule chose certaine était que l’excipient, ensemble des composants inactifs qu’on ajoute à la lévothyroxine pour en faire un comprimé, avait été modifié en mars 2017. Cette modification visait à mettre sur le marché une nouvelle formulation de Levothyrox plus stable. La nouvelle formulation était destinée à remplacer l’ancienne et non à coexister avec elle.

L’équivalence des deux formulations a été montrée en moyenne

La réglementation européenne impose aux entreprises commercialisant une nouvelle formule d’un médicament existant (même principe actif et disposant déjà d’une autorisation de mise sur le marché) de prouver la bioéquivalence entre les deux produits. Ce que les autorités européennes demandent est une bioéquivalence en moyenne ; la comparaison des deux formulations de Levothyrox, l’ancienne et la nouvelle, a été faite selon les règles et l’analyse des résultats a été publiée [1].

Deux cent quatre volontaires sains ont reçu chacun successivement les deux formulations dans un ordre aléatoire : 102 sujets ont reçu d’abord la nouvelle formulation puis l’ancienne et 102 autres sujets ont reçu d’abord l’ancienne formulation puis la nouvelle. Une étude dans laquelle chaque sujet reçoit successivement deux traitements est une étude dans laquelle chaque sujet est son propre témoin. Les profils de concentrations plasmatiques de lévothyroxine ont été étudiés à partir de 17 prélèvements sanguins débutant juste avant l’administration de chaque formulation et se terminant 72 heures plus tard. Dans une étude de bioéquivalence, l’analyse standard consiste à comparer les résultats des deux formulations pour démontrer qu’en moyenne, les deux formulations conduisent à des expositions similaires en lévothyroxine. Cette démonstration, généralement mise en œuvre pour commercialiser des génériques d’une formulation d’origine, est valide pour les médicaments qui ne sont pas à marge thérapeutique étroite. Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, elle n’est valide que pour les nouveaux patients dont la dose thérapeutique doit être ajustée de toute façon, quelle que soit la formulation.

Mais la nouvelle formulation de Levothyrox n’était pas un générique de l’ancienne. La formule modifiée avait pour but de se substituer à l’ancienne formulation qui avait traité avec succès plusieurs millions de patients. Le changement, demandé à Merck (l’entreprise qui commercialise le Levothyrox) par le responsable de la sécurité des médicaments de l’agence, devait améliorer la stabilité du médicament durant son stockage.

Bioéquivalence individuelle versus bioéquivalence en moyenne

La bioéquivalence moyenne ne suffit alors plus parce que la nouvelle formulation va être substituée à l’ancienne formulation chez des patients bien équilibrés avec le traitement en cours, sans intervention du médecin prescripteur. Or la plupart des trois millions de patients sous lévothyroxine en France étaient dans ce cas. Et le problème a été d’autant plus crucial que la lévothyroxine est un médicament à marge thérapeutique étroite (voir le premier encadré).

La question posée était donc de savoir si l’on pouvait réaliser, dans de bonnes conditions, une telle substitution. Il faut bien comprendre que prescrire une nouvelle formulation à de nouveaux patients et substituer une nouvelle formulation à une ancienne sont deux questions scientifiquement différentes, qui appellent des preuves statistiques différentes. Pour nous faire comprendre, prenons un exemple de la vie quotidienne. Imaginons qu’un ensemble de sujets à risque pondéral suivent un régime alimentaire qui leur permet de maintenir leur poids corporel de façon satisfaisante. On décide de remplacer ce régime alimentaire par un nouveau régime en se contentant de démontrer que le poids corporel des sujets, en moyenne, est resté inchangé mais en ignorant que certains sujets ont perdu du poids (parce que le goût du nouveau régime ne leur convient pas) alors qu’au contraire, d’autres sujets ont pris du poids pour des raisons inverses. Si les deux régimes alimentaires sont bien équivalents, en moyenne, ils ne le sont pas au niveau individuel, au moins pour certains sujets qui étaient parfaitement contrôlés avec l’ancien régime. C’est ce qui est arrivé avec la nouvelle formulation de Levothyrox qui est bien équivalente, en moyenne, mais pas au niveau individuel comme cela devait être démontré plus tard grâce à la mise à disposition publique des données individuelles de l’essai de bioéquivalence de Merck.

Une controverse très vive

Pendant ce temps, l’agence du médicament et beaucoup de cliniciens prescripteurs influents ont répondu aux très nombreuses plaintes des patients en évoquant un effet nocebo, c’est-àdire en leur disant qu’ils ne se sentaient pas bien parce qu’ils n’avaient pas confiance dans la nouvelle formulation, écartant ainsi a priori l’idée d’une différence d’activité entre les deux formulations [2].

La question est devenue plus claire en avril 2019. L’agence du médicament ayant mis en ligne les résultats de l’étude, une équipe dirigée par un professeur de toxicologie vétérinaire basé à la fois à Toulouse et à Londres a reconsidéré l’analyse en comparant les résultats obtenus avec les deux formulations chez chacun des sujets de l’essai. Cette équipe a montré une grande variabilité quant à la reproductibilité des expositions en lévothyroxine entre les deux formulations, certains sujets étant très sous-exposés avec la nouvelle formulation et d’autres sujets, au contraire, étant très surexposés [3]. Le spécialiste du cancer de la thyroïde de l’institut Gustave Roussy et moi-même avons alors rédigé un article pédagogique en français pour que les associations de patients puissent comprendre ce qui s’était passé [4].

Les deux articles ont déclenché une controverse. Des épidémiologistes et endocrinologues ont défendu l’analyse de la bioéquivalence en moyenne demandée par les autorités dont l’agence française du médicament [5, 6]. Certains endocrinologues ont aussi réclamé un essai en double aveugle qui aurait comparé deux groupes de patients, l’un traité avec la nouvelle formulation et l’autre avec l’ancienne. Faire un tel essai après avoir traité des centaines de milliers, voire des millions de patients avec la nouvelle formulation paraît difficile à justifier du point de vue éthique. De plus, un tel essai aurait été inutile dans la mesure où il n’aurait apporté aucune information sur le problème de la substitution d’une formulation par une autre chez les mêmes patients. Enfin l’essai de Merck correctement analysé apportait une explication au problème [7].

Les débats ont été très violents, les patients (dont 86 % de femmes) n’ont pas été écoutés et les problèmes ont été attribués à un effet nocebo [8]. La plupart des cliniciens n’ont pas compris ou n’ont pas voulu comprendre pourquoi l’absence de bioéquivalence individuelle était la clé du problème.

Certains patients ont été déséquilibrés, et leurs plaintes n’ont pas été prises au sérieux. Une enquête de pharmaco-épidémiologie, réalisée par Epi-Phare ¹ à partir des données du Système national des données de santé, a comparé les fréquences des décès, des hospitalisations et des consommations médicales entre la nouvelle et l’ancienne formulation du Levothyrox [9]. On n’a pas observé plus de décès, d’hospitalisations, ou d’arrêts de travail d’au moins sept jours chez un million de patients de 18 à 85 ans sous la nouvelle formulation entre avril et juin 2017, suivis jusqu’à fin 2017, que chez un million de patients du même âge sous l’ancienne formulation entre avril et juin 2016 suivis jusqu’à fin 2016. Les patients qui ont pris la nouvelle formulation n’ont pas eu plus de prescriptions de médicaments utilisés pour traiter des symptômes somatiques (antalgiques, corticoïdes-antihistaminiques, traitements de l’hypotension orthostatique, antimigraineux, antivertigineux, antidiarrhéiques) que les patients ayant pris l’ancienne formulation. La nouvelle formulation n’a donc pas entraîné plus d’effets indésirables graves – décès, hospitalisations ou arrêts de travail d’au moins sept jours – que l’ancienne formulation. Mais les patients ont eu plus recours aux soins ambulatoires entre août et octobre 2017, une fréquence de prescription d’antidépresseurs augmentée de 3 %, et une fréquence de prescription des benzodiazépines diminuée (de seulement 2 % alors que, dans la même période, la fréquence de prescription des benzodiazépines a diminué de 6 % dans une population de diabétiques). L’emballement médiatique a, sans aucun doute, conduit les patients à déclarer à la pharmacovigilance toutes sortes d’événements indésirables qui n’avaient en réalité aucun lien avec leur consommation de la nouvelle formulation de Levothyrox (voir l’encadré « Effet nocebo ? »).

Conclusion

Cette affaire n’a pour l’instant pas entraîné de changement dans la façon d’étudier la bioéquivalence de médicaments à marge thérapeutique étroite en Europe. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) exige, pour la lévothyroxine, une étude prenant chaque sujet comme son propre témoin comme dans l’étude de Merck, mais avec réplication, c’est-à-dire que chaque sujet reçoit deux fois chacune des deux formulations [10]. Ce protocole permet d’établir si la variabilité intra-sujet entre les formulations (c’est-à-dire la variabilité observée chez un même individu lorsqu’on change de formulation) est supérieure ou non à la variabilité intra-sujet observée lorsqu’on administre deux fois la même formulation. La personne qui, lorsqu’elle était responsable de la sécurité des médicaments à l’Agence du médicament française, avait demandé au laboratoire Merck d’améliorer la stabilité du Levothyrox a publié un article en 2022 dans lequel elle explique clairement les insuffisances de la méthode actuelle, mais considère que la proposition de la FDA est impossible à mettre en œuvre [10]. Pourtant il n’y aurait eu aucune difficulté à étudier seulement 100 volontaires sains au lieu de 204 en leur donnant successivement deux fois chaque formulation, leur participation aurait simplement été deux fois plus longue.

Ce dossier a donné lieu à deux procédures judiciaires au civil et une procédure au pénal (voir l’article sur la chronologie de l’affaire).