Levothyrox : les doutes sur la responsabilité de la nouvelle formulation du médicament dans la crise

Le point de vue de cliniciens
En 2012, l’Agence nationale de la sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) avait demandé au laboratoire Merck de modifier la composition de son médicament Levothyrox (pris par près de trois millions de patients en France), dont le principe actif est la lévothyroxine ¹, pour améliorer sa stabilité. En effet, une tendance à perdre du principe actif avec le temps avait été notée. Le laboratoire l’avait fait, en remplaçant le lactose, l’excipient qui était responsable de ce manque de stabilité, par du mannitol et de l’acide citrique (à des doses infinitésimales par comprimé). Le mannitol est un sucre-alcool (polyol) qui n’est pas absorbé ni métabolisé de façon significative par l’organisme, et qui est largement utilisé par ailleurs comme édulcorant (friandises « rafraîchissant l’haleine » en particulier). L’acide citrique est un acide organique faible, très répandu dans la nature (agrumes, par exemple) et largement utilisé en pharmacie et industrie agroalimentaire.

En mars 2017, la nouvelle formulation était commercialisée après une campagne d’information et de communication de six mois auprès de 100 000 médecins et pharmaciens.

Trois mois après le début du remplacement progressif de l’ancienne par la nouvelle formulation, une patiente, Sylvie Robache, mettait en ligne une pétition relayée sur le site de l’Association française des malades de la thyroïde intitulée « Contre le nouveau Levothyrox dangereux pour les patients ! » [1]. Accusant la nouvelle formulation d’être responsable d’effets indésirables, la pétition a été immédiatement relayée sur les réseaux sociaux et rapidement complétée par de très nombreux témoignages faisant état des symptômes ressentis [2]. En trois semaines, 14 000 signatures sont recueillies, et début septembre, c’est 200 000 [3]. Fin août, une vidéo, sur fond de musique inquiétante, est mise en ligne sur le site Doctissimo [4]. En à peine plus d’un mois, elle a été visionnée 200 000 fois [3]. La mobilisation s’est encore amplifiée après l’entretien avec Annie Duperey publié début septembre par le journal Le Parisien, où l’actrice faisait part d’une lettre ouverte adressée au ministère de la Santé exigeant la remise à disposition de l’ancienne formulation du médicament [5].

Une explication qui ne convainc pas tout le monde

Le 25 août 2017, la Société française d’endocrinologie et la Société française d’endocrinologie pédiatrique ont rendu public un communiqué à destination du personnel soignant [6]. Celui-ci soulignait que les symptômes rapportés par les patients « sont le plus souvent peu spécifiques (fatigue inhabituelle, sensation de ralentissement général, troubles du transit, variations de poids, perte de cheveux, vertiges ou étourdissements, palpitations, bouffées de chaleur, troubles du sommeil, crampes…) », que « quelques observations rapportées ont été associées à des perturbations du bilan thyroïdien » mais que, sur la base de ces données, l’ANSM n’avait pas émis d’alerte et que « la nature de ces symptômes ne diffère pas de celle rapportée avec l’ancienne formule ».

En octobre 2017, après la publication de la première enquête de pharmacovigilance, des endocrinologues et des pharmacologues de compétence reconnue ont également réagi [7, 8, 9, 10]. Ils ont attiré l’attention sur les principaux points suivants interrogeant le lien de causalité entre la composition de la nouvelle formulation et les effets indésirables décrits.

La nature des symptômes
Plus d’une centaine de symptômes sont rapportés dans le rapport de pharmacovigilance du 10 octobre 2017. Ils sont très variés et souvent peu spécifiques, c’est-à-dire non caractéristiques d’un problème de thyroïde.

Le délai de survenue des symptômes
Le délai de survenue des symptômes pouvait être très bref, par exemple dès le quatrième jour pour Sylvie Robache [11], voire un seul pour Anny Duperey [5], et leur disparition très rapide dès le retour à l’ancienne formule. Cependant, la lévothyroxine, le principe actif du médicament, a une demi-vie d’élimination plasmatique (la durée nécessaire pour que la concentration soit diminuée de moitié dans la partie liquide du sang) d’environ six à sept jours, son plein effet thérapeutique n’étant atteint qu’après au moins quatre à six semaines, et son action persistant également longtemps après son éventuel arrêt.

Le lien incertain des symptômes avec la fonction thyroïdienne
La fréquence de survenue de ces symptômes et leurs types étaient comparables, quel que soit le statut thyroïdien (hypothyroïdie, hyperthyroïdie ou normothyroïdie) établi par la concentration sérique de TSH (l’hormone hypophysaire qui régule la sécrétion de thyroxine par la glande thyroïde, son dosage étant considéré comme le marqueur de référence de la fonction thyroïdienne).

Fluctuations spontanées de la fonction thyroïdienne
La fonction thyroïdienne varie fréquemment chez les personnes atteintes d’hypothyroïdie et traitées pour cela. La concentration sérique de TSH est très fluctuante dans la journée ou d’un jour à l’autre. Elle peut augmenter ou diminuer selon des causes variées (origine de l’hypothyroïdie, type de traitement, prise d’autres médicaments, etc. ). Elle varie aussi selon les situations (pic nocturne, vieillissement, grossesse, effort, stress ou maladies intercurrentes, etc. )Ainsi, environ 20 % des patients hypothyroïdiens traités présentent des taux anormaux de TSH pendant leur suivi [12, 13]. Déterminer la part de cette variation due à une modification de biodisponibilité est donc délicat.

Le précédent néo-zélandais
Un événement similaire s’était produit en Nouvelle-Zélande en 2007 à l’occasion du changement de couleur et d’excipient d’un médicament à base de lévothyroxine (fabriquée par le laboratoire GSK). Une étude concluait que, si une faible proportion de patients avait pu voir l’efficacité du traitement modifiée, l’ampleur de la crise était due à une information insuffisante et à un emballement médiatique ² [14].

L’hypothèse d’un effet nocebo et la proposition (refusée) d’un essai clinique

Les médecins sceptiques quant à l’interprétation mettant en cause la nouvelle formulation ont proposé une hypothèse alternative : celle d’un effet nocebo. Il s’agit de l’inverse de l’effet placebo : il décrit des effets indésirables « qui ne peuvent être expliqués par les effets pharmacologiques du traitement », un effet bien documenté [15]. Cette hypothèse a été perçue comme une forme de mépris, voire une insulte, par certains plaignants, par leurs avocats, mais aussi par certains médecins.

Ces médecins ont donc proposé la réalisation d’un essai contrôlé où, chez des malades volontaires, on aurait, à leur insu et à celui des cliniciens responsables (« double aveugle »), donné successivement soit l’ancienne formule de Levothyrox, soit la nouvelle, dans un ordre aléatoire. On aurait alors mesuré pour chaque période les symptômes ressentis et l’équilibre thyroïdien (mesure de la TSH). La conduite de cet essai a été rejetée par l’Association française des malades de la thyroïde [16].

Pendant cette période, il est probable que la très grande majorité des médecins, quelle que soit leur opinion sur la crise en cours, ont écouté les plaintes de leurs patients. Ils ont cherché les causes possibles et vérifié le maintien d’un équilibre thyroïdien satisfaisant. Ils ont ensuite expliqué la bénignité des symptômes et la grande probabilité que, adaptation thérapeutique ou non, ceux-ci disparaissent rapidement. Un grand nombre de patients (168 000 fin 2017, soit 5, 5 % des malades traités) ont cependant opté pour la reprise de l’ancienne formule remise à leur disposition en octobre 2017 [17].

En 2019, quand l’article de pharmacologie mettant en cause la pertinence des résultats des tests d’équivalence réglementaires entre la nouvelle formule et l’ancienne formule est paru [18] (voir dans ce dossier), la situation s’était améliorée et le rythme des déclarations d’effets indésirables était revenu aux chiffres d’avant la crise. Cette publication a ravivé le débat sans emporter la conviction des contestataires précédents, ni de la communauté pharmacologique. Deux arguments principaux ont été avancés à l’encontre des conclusions de ce travail. Tout d’abord, d’après cet article, seul un tiers des volontaires sains avaient une biodisponibilité individuelle ajustée sur leur taux basal de thyroxine dans l’intervalle souhaité (90-110 %), environ un tiers une biodisponibilité individuelle inférieure, et un tiers supérieure, ce qui aurait dû provoquer un déséquilibre chez les deux tiers des patients recevant la nouvelle formulation. Mais il a été objecté que les simples fluctuations spontanées de la fonction thyroïdienne pourraient expliquer ce constat. [19]. Ensuite, si la plus grande variabilité individuelle de la biodisponibilité de la nouvelle formule était établie, celle de l’ancienne formule (par rapport à elle-même) restait inconnue.

Cela n’a pas empêché Le Monde de titrer « Levothyrox : une étude donne raison aux patients » [20], ni deux médecins éditorialistes de La Revue du Praticien d’intituler leur article : « Levothyrox : un cas d’école du mépris de la parole des malades » [21]. Ce n’est pourtant pas mépriser la parole d’un patient quand, à la fin d’une consultation et après vérification de la normalité de la TSH, le médecin exprime son opinion selon laquelle l’interprétation de ses symptômes pourrait différer de celle que le patient avait initialement envisagée, le patient étant au contraire considéré comme un adulte capable de réflexion critique.

Avoir fait l’hypothèse d’un effet nocebo n’a non plus rien d’insultant, pas plus que celle d’un effet placebo pour de nombreuses thérapeutiques médicales. L’effet nocebo est scientifiquement établi pour de nombreux traitements, et peut être facilité, voire induit, par un phénomène psychogène de masse [15].

Les médecins sceptiques quant à l’interprétation mettant en cause la nouvelle formulation n’ont jamais nié la réalité des symptômes apparus ni leur retentissement chez certains malades. En revanche, ils ont estimé que, dans la très grande majorité des cas, l’explication ne résidait pas dans une modification de la biodisponibilité du médicament. Ils ont fait l’hypothèse que l’amplification médiatique considérable avait été la principale responsable du phénomène de masse. Il nous semble très regrettable que leur proposition d’essai contrôlé n’ait pas été retenue.