« Tout le monde le sait »… les anti-inflammatoires non stéroïdiens font mal à l’estomac

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), il faut les prendre en mangeant… tout le monde le sait. C’est d’ailleurs ce qu’indique l’assurance maladie sur son site ameli.fr : « Ils doivent toujours être pris en même temps qu’un repas, afin de protéger l’estomac » [1]. Les anti-inflammatoires peuvent effectivement provoquer des ulcères gastriques, mais les prendre au cours d’un repas nous apporterait-il vraiment une protection ?

Si l’on s’intéresse aux effets indésirables des formes cutanées (le diclofénac gel par exemple), on peut lire qu’« il existe une possibilité d’effets indésirables systémiques : troubles gastriques ou rénaux » [2]. Pour la forme suppositoire : « Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales ont été rapportées avec tous les AINS incluant le diclofénac, à n’importe quel moment du traitement, sans qu’il y ait eu nécessairement de signes d’alerte ou d’antécédents d’effets indésirables gastro-intestinaux graves  » [3]. Et pour le kétoprofène injectable, c’est encore pire : « Effets indésirables fréquents : affections gastro intestinales, douleurs gastriques » [4].

Mais voilà, un AINS ne passe pas par l’estomac quand il est sous forme rectale ou injectable… Il est même assez compliqué de les prendre au cours d’un repas avec ces modes d’administration.

Un anti-inflammatoire non stéroïdien, en bloquant des enzymes (les cyclooxygénases), diminue la synthèse des prostaglandines, petites molécules qui permettent, entre autres, à l’estomac de fabriquer le mucus qui le protège. C’est la dose qui fait le poison. Dans le cas des AINS, c’est la concentration sanguine, ou plus précisément tissulaire, la durée de l’action de la molécule et d’autres paramètres (comme la sélectivité pour la cyclooxygénase 1 ou 2, l’inhibition réversible ou non, la demi-vie, etc.) qui vont influer sur l’apparition d’effets indésirables. La voie d’administration pourra jouer sur certains de ces paramètres pharmacocinétiques (concentration tissulaire, pic d’absorption), mais c’est bien une fois que l’AINS sera dans la circulation sanguine que s’exprimera sa toxicité éventuelle. [5]

Pourtant, s’« il faut prendre les anti-inflammatoires en mangeant », n’y a-t-il pas une raison ?

Si l’on en croit un support de cours de pharmacologie de l’université de Bordeaux, daté de juillet 2015 : « La toxicité directe, ou primaire, correspond à l’effet corrosif lié à l’acidité apportée par la molécule d’AINS (cet effet sera d’autant plus important que la valeur du pKa est basse) » [6].

Effectivement, un acide, c’est corrosif, mais tout dépend de son « pKa » (constante d’acidité) et de sa concentration. Pour simplifier les choses, le pKa représente la puissance de l’acide et la concentration représente sa quantité par unité de mesure. Permettons-nous une comparaison un peu simpliste : un lance-flammes dans une chambre de 10 m2 fera certainement plus de dégâts qu’un briquet dans un jardin…

En recherchant dans les diverses publications des centres de pharmacovigilance, on ne retrouve pas de brûlure directe avec les formes rectales ou injectables d’AINS. Pourtant, à la différence de l’estomac, ni la muqueuse rectale, ni les veines ne fabriquent un mucus protecteur contre les attaques acides… et paradoxalement, un célèbre soda a bien un pouvoir acide [7], capable de dissoudre en quelques jours un morceau de foie. Pourtant il n’est pas spécifiquement recommandé de le prendre pendant les repas.

Chimiquement, une petite quantité d’ibuprofène (acide faible de pKa de 4,41) ne doit pas causer d’attaque acide dans un liquide (le liquide gastrique) dont le pH physiologique est compris entre 1,5 et 3,5.

Non, il doit y avoir une autre raison ! Les anti-inflammatoires, « ça se prend en mangeant… pour protéger l’estomac… tout le monde le sait ». Donc il doit bien y avoir des essais cliniques qui le confirment.

Malgré une recherche dans la littérature scientifique, rien de solide ne ressort. On trouve des revues systématiques (synthèse de la littérature scientifique sur un sujet) dont les conclusions sont assez intéressantes  : « Les résultats d’expériences sur des animaux montrent que le jeûne augmente les effets secondaires gastriques des AINS tandis que la nourriture augmente les lésions de l’intestin grêle, mais cela n’a pas été testé chez l’Homme » [8]… (On parle de jeûne, pas de prise en dehors des repas, et d’animaux, pas d’humains.) « Les conseils actuels de prendre des AINS avec de la nourriture n’apportent aucun bénéfice connu. Mais ils ont un effet majeur sur l’action des analgésiques (AINS) les plus couramment utilisés : ils réduisent probablement l’efficacité analgésique conduisant à prendre des doses supplémentaires ou des analgésiques différents. Il existe un lien évident entre une dose plus élevée et un risque accru de dommages pour les AINS. Il est peut-être temps de repenser les priorités de recherche et les conseils aux patients et au public » [9].

Pourtant, si l’on est honnête, ni l’ANSM, ni les notices des différents AINS ne nous disent que prendre un anti-inflammatoire non stéroïdien en mangeant protège l’estomac : « Prenez votre médicament de préférence au cours d’un repas avec un grand verre d’eau ». De préférence : quelle est l’utilité de ce message ? « Fais-le, ou ne le fais pas ! » disait maître Yoda (personnage de la série Star Wars). En pharmacocinétique, les effets de la prise d’un médicament en mangeant sont toujours étudiés. Et il n’en résulte que trois possibilités : il faut le prendre soit avec un repas, soit à distance, ou encore cela n’a pas d’incidence. Mais pour les AINS, voici qu’apparaît un message « de préférence ». Cela ouvre forcément la porte à des interprétations, subjectives, personnelles, sensibles aux raccourcis, qui ont peut-être conduit à l’impression que la prise au cours du repas pouvait avoir un effet protecteur. Et ce n’est potentiellement pas sans risque : un patient qui présenterait des douleurs gastriques avec un AINS qu’il aurait pris à jeun pourrait avoir tendance à poursuivre le traitement, en mangeant cette fois. Pensant ainsi protéger son estomac, mais risquant alors de perforer un ulcère.

L’autre effet pervers est que les vraies mises en garde (rénales, cardiaques, digestives) [9][10] semblent passer au second plan, et sont beaucoup moins connues du grand public.

Peu vraisemblable chimiquement, peu étayé par des preuves, le conseil de prendre un anti-inflammatoire non stéroïdien au cours d’un repas, pour protéger l’estomac, n’aurait-il pas de [MB1.1]base scientifique concrète ? N’est-il donc pas préférable de prendre les AINS en mangeant ? D’après les auteurs de la revue systématique [9], il semblerait que non. Mais seules des études sérieuses et prospectives permettraient de l’affirmer. Et elles devraient être faites molécule d’AINS par molécule d’AINS, tellement les paramètres pharmacologiques peuvent varier de l’une à l’autre.

La vraie question est plutôt, à mon sens : comment un principe de précaution, issu d’une étude sur quelques rats, a pu, malgré des données contradictoires, persister dans le temps [MB2.1] ? Au point d’avoir un réel effet d’ancrage chez beaucoup de patients ou de professionnels de santé, et au point d’être en recommandation sur le site de l’assurance maladie ?

Finalement, quelles sont les preuves ? « Des [MB3.1]affirmations extraordinaires nécessitent des preuves extraordinaires » (Carl Sagan). Tellement de sujets en santé pourraient, et devraient, faire l’objet d’une démarche plus critique : statines et douleurs musculaires, [11][12], vitamine C et prévention des infections [13], ibuprofène et Covid [14], vitamine D et infections respiratoires [15] et tant d’autres : probiotiques, micronutrition…

Quod gratis asseritur, gratis negatur, ce qui est affirmé sans preuve devrait être rejeté sans preuve… ou, a minima, ne jamais prendre plus d’importance que ce qui est prouvé.