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Vaccin anti-SARS-CoV-2 - Un développement accéléré grâce au progrès

Publié en ligne le 13 mai 2021 - Vaccination -

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [1], en date du 26 janvier 2021, on ne recensait pas moins de 63 candidats vaccinaux contre le virus SARS-CoV-2 en évaluation clinique, 173 en évaluation préclinique et plus de 113 études d’administration vaccinale dans le monde.

S’il existe aujourd’hui autant de candidats vaccinaux en attente de commercialisation et ce, treize mois seulement après les premières manifestations de la Covid-19, cette rapidité particulière de développement a été facilitée par un certain nombre de circonstances et d’opportunités que nous allons détailler ci-dessous.

L’expérience d’études préalables sur des vaccins contre d’autres coronavirus

Jusqu’aux travaux contre le SARS-CoV-2, il n’existait pas de vaccin utilisé en pratique humaine contre les coronavirus. Le faible caractère pathogène des virus de la même famille (alpha et bêta coronaviridae, responsables principalement de rhumes) n’en faisait pas une priorité en termes de recherche vaccinale. Lors de l’émergence du SARS-CoV-1 en 2003, des vaccins contre ce virus avaient été expérimentés en phase préclinique et en phase I chez
l’Homme, mais leur développement industriel s’était arrêté avec la disparition spontanée de l’épidémie [2]. Des vaccins contre le MERS-CoV (coronavirus responsable du syndrome respiratoire du Moyen-Orient détecté pour la première fois en 2012 en Arabie Saoudite et ayant entraîné le décès de près de 500 personnes) sont en cours d’expérimentation depuis plusieurs années, mais n’ont toujours pas atteint le stade de commercialisation [2, 3].

Les Savants,
Gabriel von Max (1840-1915)

Si ces travaux n’ont pas abouti à des vaccins utilisés chez l’Homme, ils ont cependant permis d’identifier les parties des coronavirus ciblées par nos réponses immunitaires, et en particulier une protéine baptisée protéine Spike (responsable de l’aspect en couronne observé dans les études structurales des coronavirus) au sein de laquelle certaines régions sont plus spécifiquement impliquées dans le processus d’invasion dans les cellules humaines (notamment la région RBD pour « receptor binding domain »). C’est cette partie spécifique du virus que les chercheurs ont ciblée pour tenter d’engendrer une immunisation par un vaccin qui serait la plus semblable à la réponse naturelle et offrirait une protection efficace. Ainsi, ces recherches préalables ont permis d’identifier rapidement les parties à cibler par les vaccins et de déterminer rapidement leur séquence génétique afin de lutter contre le SARS-CoV-2 [2, 4].

L’analyse des sujets infectés

L’étude de la réponse immunitaire observée in vivo, lors d’une infection naturelle par le SARSCoV-2, fut également d’une grande aide pour présumer de celle qu’il fallait idéalement induire par la vaccination. Le but étant d’obtenir une activité protectrice contre le virus capable de prévenir non seulement l’apparition ou la gravité de la maladie, mais aussi sa transmission.

Lors d’une infection, notre système immunitaire déclenche une réaction inflammatoire, d’abord générale, puis spécifique, contre les agents pathogènes qu’il reconnaît comme étrangers (c’est la réponse immunitaire). Plusieurs voies sont impliquées dans cette réponse qui, généralement, se résume de façon simplifiée à un mécanisme d’immunité humorale et un mécanisme d’immunité cellulaire (voir encadré ci-dessous).

Les mécanismes immunitaires contre le SARS-CoV-2


L’immunité humorale aboutit à la production par les lymphocytes B d’anticorps neutralisants spécifiques qui facilitent la destruction du virus avant que celui-ci infecte de nouvelles cellules cibles. L’analyse des patients infectés (symptomatiques ou non) montre que le virus engendre une réponse en termes de productions d’anticorps semblable à celle observée lors de la majeure partie des infections virales. Différentes catégories d’anticorps spécifiques (IgM puis IgG, dont la concentration maximale est atteinte en moyenne après respectivement dix et vingt jours [1]) sont produites avec des délais variables, expliquant pourquoi il est important de respecter un timing scrupuleux lors de la réalisation de tests sérologiques dans un but diagnostique. On estime que plus de 90 % des individus auront fait des anticorps IgG un mois après l’infection [2]. Chez les patients asymptomatiques – qui produisent moins d’anticorps au départ –, ces derniers peuvent ne plus être détectables dès deux mois après le contact [1]. En cas de forte réponse (souvent associée à la gravité de la maladie, mais pas toujours), des anticorps peuvent en revanche être encore retrouvés jusque 6 à 8 mois plus tard, sans pouvoir néanmoins préjuger de leur persistance plus tardive vu le faible recul actuel. À noter que dans le cas du SARS-CoV-1, la présence d’anticorps IgG a pu être détectée au-delà de deux ans après l’infection.

Comme expliqué plus haut, les anticorps IgG anti SARS-CoV-2 neutralisants apparus lors de l’infection naturelle sont dirigés contre la protéine Spike, ciblant la région RBD mais également d’autres parties (appelées « épitopes ») de la protéine. Ces anticorps neutralisants sont très spécifiques du SARS-CoV-2 et n’entraînent pas de protection croisée contre les autres coronavirus. Outre la production d’anticorps IgG, il y a une production d’anticorps locaux dans les muqueuses respiratoires appelés IgA. À l’instar de ce qui
est observé dans d’autres infections mieux connues, leur rôle semble important pour protéger les voies respiratoires supérieures et éviter la transmission virale [3]. Toutefois, ceux-ci ne circulant que très peu dans le sang, ils sont beaucoup plus difficiles à étudier et à générer au moyen de la vaccination.

L’immunité cellulaire agit en détruisant les cellules infectées par le virus, en facilitant la production d’anticorps spécifiques et en permettant l’apparition d’une mémoire immunitaire afin de promouvoir les défenses en cas de contacts ultérieurs. Si les anticorps neutralisants jouent un rôle important dans la résolution de l’infection, la place de l’immunité cellulaire dans la protection est tout aussi fondamentale. Elle est assurée par les cellules lymphocytaires T spécifiques. La diminution de cette réponse immunitaire cellulaire face au SARS-CoV-2 a été démontrée comme étant corrélée à un âge plus élevé (supérieur à 65 ans) et à la gravité de la maladie [4]. Le vaccin doit donc être capable de générer non seulement des anticorps, mais également ces cellules spécifiques indispensables à l’apparition d’une mémoire immunitaire [5]. Une des particularités de la réponse cellulaire générée lors de l’infection par le SARS-CoV-2 est que celle-ci peut s’amplifier de façon incontrôlée pour aboutir à la sécrétion de substances inflammatoires (appelées « cytokines ») qui en excès ne contribuent pas à la guérison de l’infection, mais sont au contraire délétères et responsables de lésions tissulaires importantes. Cette complication, connue sous le nom d’orage cytokinique, ne sera pas détaillée ici, mais est responsable d’une morbidité et mortalité significatives [6].

Références
1 | Lei Q et al., “Antibody dynamics to SARS-CoV-2 in asymptomatic COVID-19 infections”, Allergy, 2021, 76 :551-61.
2 | Okba NMA et al., “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Specific Antibody Responses in Coronavirus Disease 2019 Patients”, Emerg Infect Dis, 2020, 26 :1478-88.
3 | Sterlin D et al., “IgA dominates the early neutralizing antibody response to SARS-CoV-2”, Sci Transl Med, 2021, 13 :eabd2223.
4 | Rydyznski Moderbacher C et al., “Antigen-Specific Adaptive Immunity to SARS-CoV-2 in Acute COVID-19 and Associations with Age and Disease Severity”, Cell, 2020, 83 :996-1012.
5 | Rodda LB et al., “Functional SARS-CoV-2-Specific Immune Memory Persists after Mild COVID-19”, Cell, 2021, 184 :1-15.
6 | Leisman DE, “Cytokine elevation in severe and critical COVID-19 : a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes”, Lancet Respir Med, 2020, 8 :1233-44.

Les renseignements fournis par l’analyse des réponses immunitaires utiles au développement des vaccins ne se résument pas à l’être humain. Les études chez les primates furent également d’une grande utilité, surtout au début de la pandémie, lors de la première démonstration de la production d’anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 et de leur contribution à la résolution de l’infection chez le macaque [5]. Chez les primates étudiés, une première infection protège de la survenue d’une infection suivante [6]. Si ce phénomène semble bien plus aléatoire chez l’être humain (des cas de deuxièmes infections ayant été clairement documentés [7]), l’apparition d’une immunité protectrice au terme d’une infection naturelle chez le primate conforte l’idée qu’il serait possible, peut-être au prix d’un stimulus plus puissant généré par un vaccin, d’induire une réponse protectrice et une mémoire immunitaire pour lutter efficacement contre cette épidémie. Les premières tentatives vaccinales avec ces modèles animaux se sont soldées par l’apparition d’anticorps neutralisants corrélés au taux de protection [5, 8].

Plateforme d’études et procédures réglementaires dédiées aux épidémies

Tous ces éléments d’information et de présomption n’auraient cependant pu être utilisés avec une telle efficacité et une telle rapidité s’il n’y avait eu cette expérience préalable, ayant déjà abouti à la création de plateformes vaccinales, ces collaborations internationales et ces facilités réglementaires adaptées aux virus émergents (comme la rédaction des procédures d’approbation d’urgence pour les vaccins et médicaments).

Généralement, la production et la commercialisation d’un vaccin prennent du temps et il n’est pas rare de voir s’écouler plus de dix ans avant la mise sur le marché. Les raisons en sont évidentes, puisqu’il faut démontrer expérimentalement la capacité du produit à induire une stimulation immunitaire, tester ensuite son efficacité sur des modèles animaux et entreprendre des études toxicologiques afin de s’assurer de son innocuité, avant de pouvoir enfin l’étudier chez l’Homme. Au cours des études humaines, la création d’un vaccin passe habituellement par les différentes phases standardisées (voir encadré).
Ces phases visent successivement à :

  1. noter la tolérance et l’absence d’effets secondaires majeurs ainsi qu’à déterminer la dose nécessaire via des tests par paliers (phase 1 effectuée avec moins de cent individus sur une durée moyenne de deux ans) ;
  2. caractériser la réponse immunitaire induite (phase 2 testée sur quelques centaines d’individus sur deux ans) ;
    enfin,
  3. estimer l’efficacité auprès d’un nombre suffisant de témoins (phase 3 testée sur plusieurs milliers d’individus pendant deux ans) – le tout avant de présenter un dossier auprès des agences gouvernementales réglementaires en vue d’une autorisation de mise sur le marché.

Il s’agira ensuite de s’assurer de la capacité de production, de distribution et de commercialisation du produit, depuis les personnes les plus à risque (qui sont souvent aussi les plus précaires) jusqu’à la population générale.

Le besoin impératif de vaccins en temps de crise, tel que survenu lors de l’épidémie due au virus Ebola (2013), a nécessité de réduire la durée des diverses étapes et de permettre aux différentes phases de se chevaucher (en commençant d’emblée par les phases 1 et 2, puis en débutant les phases 3 si des résultats intermédiaires favorables étaient obtenus aux termes des phases précédentes). Dans le cas de la lutte contre le virus Ebola, un processus particulièrement rapide de mise au point et de distribution d’un nouveau vaccin avec technologie innovante (vaccin vectorisé) avait vu le jour et ce, après seulement cinq ans de recherches. De surcroît, dans le cas du vaccin contre le SARS-CoV-2, ce procédé a été encore accéléré, la crise mondiale ayant favorisé l’implication de nombreux chercheurs de par le monde, la levée de financements importants et le partage de nombreuses données scientifiques jusqu’à un certain stade. De plus, comme expliqué plus haut pour l’identification des cibles du vaccin, les étapes toxicologiques ont pu être guidées par les résultats antérieurs disponibles avec les vaccins expérimentaux contre les autres coronavirus épidémiques.

Pour les vaccins les plus prometteurs, la production commerciale a débuté bien avant que les résultats de la phase 3 ne soient obtenus, au prix d’un pari financier. Vu l’état d’urgence créé par la pandémie de Covid-19, les agences réglementaires américaine (Food and Drug Administration) et européenne (Agence européenne du médicament) chargées de la sécurité des médicaments ont publié très tôt, en collaboration avec l’OMS, le degré de performance minimal requis pour permettre la commercialisation. Ainsi, une efficacité clinique moyenne de 50 % a été fixée comme condition sine qua non afin qu’un vaccin soit jugé bénéfique à la santé publique. Des aides budgétaires particulières ont été octroyées par l’OMS et par différents États, dont la France, relayant des initiatives antérieures pour la préparation de vaccins et permettant un précieux gain de temps. Afin d’accélérer le processus, de proposer une solution globale à la pandémie et ce, dans une optique mondiale équitable, la plateforme Covax a été créée par les agences Global Vaccine Alliance (Gavi), the Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (Cepi) et l’OMS. Elle vise à promouvoir la recherche, le développement et la production de plusieurs candidats vaccinaux anti-SARS-CoV-2 à un prix abordable.

Aboulcassis cloquant un patient à l’hôpital de Cordoue, Ernest Board (1877-1934) Dans le Califat de Cordoue, au tournant de l’an mille, Abu Al-Qasim fut un médecin et chirurgien de talent qui rédigea notamment de remarquables traités médicaux.

C’est ainsi, grâce à des efforts mondiaux à un niveau inédit dans notre histoire, que des vaccins ont pu émerger si rapidement, sans pour autant renoncer à leur qualité ou sécurité.

Le cycle du développement d’un vaccin


Développements précliniques
Avant de commencer les études chez l’Homme, il est nécessaire de passer par une phase de test appelée phase de développement « préclinique ». Cette phase a lieu au laboratoire, puis chez l’animal. Elle permet : (1) de déterminer les doses optimales qui permettent de protéger sans entraîner de toxicité (innocuité) ; (2) de vérifier que ce vaccin est sans danger aux doses utilisées (tolérance) ; (3) de vérifier qu’il est efficace pour stimuler nos défenses immunitaires (pouvoir immunogène) et agir sur l’infection ou la maladie. Les recherches sont faites chez différentes espèces animales en utilisant la même voie d’administration que celle qui sera utilisée chez l’Homme.

Essais cliniques chez l’Homme
Les essais de phase 1 et 2 visent à mesurer la tolérance du produit pour vérifier qu’il est sans risque.

  • La phase 1 correspond à une première administration chez l’Homme. On étudie la tolérance et la production des anticorps (pouvoir immunogène) en fonction des doses que l’on administre.
  • La phase 2 permet d’étudier la tolérance avec la formulation finale du vaccin et le nombre de doses retenues dans la population à laquelle cette vaccination sera recommandée. Ces essais se font souvent sur un petit groupe de personnes en bonne santé (10 à 100 personnes pour la phase 1 et entre 50 à 500 personnes pour la phase 2). Elles durent quelques semaines et s’effectuent dans des centres cliniques spécialisés. La vaccination se fait sous surveillance médicale et plusieurs prises de sang sont réalisées pendant la durée de l’essai pour étudier la sécurité et la réponse immunitaire au vaccin.
  • Les essais de phase 3 comparent le vaccin à un placebo, ou à un vaccin comparateur ayant déjà une autorisation de mise sur le marché. Ils portent sur plusieurs milliers de patients. Les volontaires sont répartis en deux groupes au hasard : un qui teste le vaccin, l’autre qui reçoit le placebo ou le vaccin comparateur. L’étude peut durer plusieurs mois. Il s’agit de comparer la fréquence de l’infection ou de la maladie entre la population ayant reçu le nouveau vaccin et celle qui a reçu le placebo.
  • Les études de phase 4 sont réalisées après la mise sur le marché du vaccin. Elles permettent de vérifier l’innocuité à long terme ainsi que l’efficacité du vaccin à grande échelle et chez des personnes pouvant présenter des affections chroniques.

L’industrialisation
Les vaccins sont longs et complexes à produire du fait de l’origine biologique de leurs substances actives. Des contrôles de qualité et sécurité stricts sont opérés à chaque étape. La fabrication comprend deux étapes principales : (1) La production de la substance active ; (2) La mise en forme pharmaceutique (ajout des adjuvants, mise en flacon ou seringue de manière stérile, conditionnement, contrôle qualité avant expédition).

Mise sur le marché
La réglementation européenne classe les vaccins dans les médicaments immunologiques. Leur commercialisation, ou mise sur le marché, obéit donc aux mêmes règles que celles qui sont appliquées aux médicaments […]. La mise à disposition des vaccins Covid-19 ne signifie pas la fin de la surveillance. Des études complémentaires vont évaluer l’efficacité en situation réelle d’utilisation, les effets indésirables rares, les interactions avec d’autres médicaments ou vaccins ou des critères d’ordre médico-économiques.

Source : Projet Covireivac coordonné par l’Inserm

Publié dans le n° 336 de la revue


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Les auteurs

Sophie Blumental

Pédiatre infectiologue, chef de clinique adjoint à l’unité de maladies infectieuses pédiatriques de l’hôpital (...)

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Patrice Debré

Professeur émérite de médecine, département d’immunologie, APHP, Sorbonne Université, CIMI (Inserm U1135), Hôpital Pitié (...)

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