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Et maintenant, le « gène de l’impulsivité »...

Publié en ligne le 13 décembre 2011 - Médecine -
Cet article est une adaptation d’un texte initialement paru dans la revue Médecine/Sciences, avril 2011, www.medecinesciences.org

Certaines affections psychiatriques, et même certains comportements humains, sont fortement influencés par l’hérédité ; les études portant sur des couples de vrais et faux jumeaux l’ont amplement démontré. Mais cette influence est liée à de nombreux gènes, dont certains variants (ou allèles) accroissent (ou diminuent) la propension à un comportement donné ou la vulnérabilité à une affection psychiatrique. Du coup, la mise en évidence de ces gènes s’avère très difficile, du fait que l’impact particulier de chacun d’eux est faible. Dans les années 1990, les premiers pas de la génétique médicale dans ces domaines à la fois complexes, médiatiques et idéologiquement « chauds » ont donné lieu à des annonces retentissantes mais vite démenties : « gène de la criminalité », « gène de l’homosexualité », autant de travaux largement commentés, mais qui n’ont pas résisté à l’épreuve du temps et n’ont pas été reproduits par d’autres auteurs [1]. Aujourd’hui, les techniques disponibles pour de telles études ont fait d’énormes progrès ; le séquençage d’ADN, notamment, permet maintenant de lire avec précision de nombreux gènes chez de nombreux individus à un coût abordable, et ces approches sont naturellement appliquées, entre autres, à l’étude des corrélats génétiques du comportement. Un récent article paru dans la revue Nature [2] illustre bien cette démarche... ainsi que les dérives auxquelles elle peut donner lieu. Il s’agit ici de la recherche d’allèles de gènes impliqués dans les comportements impulsifs, et la double originalité de ce travail est de reposer sur le séquençage et sur l’étude d’une population bien particulière, celle de la Finlande, qui descend d’un petit nombre d’individus fondateurs et est restée très isolée jusqu’à récemment.

Quelques éléments de génétique médicale

Gènes et allèles : nous avons tous les mêmes gènes, disposés de la même manière sur nos chromosomes – mais on peut trouver chez chacun de nous des versions légèrement différentes de ces gènes (souvent une seule base changée dans l’ADN) appelées allèles. Quelques-uns de ces allèles peuvent correspondre à une version non fonctionnelle du gène et être à l’origine d’une maladie génétique, transmise à la descendance.

Héritabilité : l’héritabilité d’une affection peut être évaluée notamment en étudiant la concordance entre couples de jumeaux, c’est-à-dire la fréquence avec laquelle un enfant est atteint si son jumeau l’est. Pour l’autisme, par exemple, on constate que le vrai jumeau d’un autiste est atteint dans 60 à 90 % des cas, alors que s’il s’agit d’un faux jumeau la concordance tombe à 10 %. Comme il s’agit dans les deux cas d’enfants nés en même temps de la même mère et qui ont vraisemblablement été élevés de la même manière, on peut considérer que cette différence est, pour l’essentiel, due au fait que deux vrais jumeaux portent exactement le même jeu de gènes (d’allèles de gènes pour être précis) alors que les faux jumeaux ne sont ni plus ni moins apparentés que deux membres quelconques de la fratrie. On en déduit donc que l’autisme présente une héritabilité importante, de l’ordre de 50 à 80 %.

Maladies mendéliennes, maladies complexes : on appelle mendéliennes (ou monogéniques) les maladies héréditaires dues à l’altération d’un seul gène, toujours le même, comme la myopathie de Duchenne, la mucoviscidose ou la chorée de Huntington. Les affections complexes, beaucoup plus fréquentes (diabète, hypertension...) sont associées à des allèles particuliers de plusieurs gènes et peuvent par ailleurs être influencées par l’environnement, l’alimentation, le mode de vie...

L’ADN des « hyper impulsifs » et la mutation Q20*

Selon les auteurs de cet article, l’impulsivité, malgré sa définition assez floue, pourrait être une composante commune à plusieurs maladies psychiatriques et comportements déviants, et justifie de ce fait une telle analyse : on pourrait peut-être accéder ainsi à un mécanisme sous-tendant différents troubles et éclairer leur étiologie. Ces chercheurs ont donc choisi d’analyser une série de gènes chez des individus « hyper-impulsifs », d’une part, des témoins normaux, d’autre part, au sein de la population finlandaise. Celle-ci descend principalement de deux vagues d’immigration, l’une, il y a 4 000 ans, en provenance de l’Oural oriental et la deuxième, il y a 2 000 ans, d’origine indo-Européenne. Pour différentes maladies héréditaires, on constate que seuls quelques-uns des allèles pathogènes connus – parfois un seul – sont présents en Finlande : l’hétérogénéité génétique est faible dans cette population. Cela en fait un terrain de choix pour l’étude d’affections complexes, puisque la situation est plus simple et l’effet individuel de chaque gène plus important. Les auteurs ont donc sélectionné 228 individus considérés comme violents et impulsifs sur la base de leur casier judiciaire et d’examens psychiatriques réalisés à l’université d’Helsinki, et les ont comparés à un groupe de 295 témoins. Plus précisément, ils ont séquencé l’ADN de 14 gènes impliqués dans le métabolisme de la dopamine et/ou de la sérotonine et, de ce fait, considérés a priori comme pouvant avoir un rapport avec l’agressivité et l’impulsivité. Ils ont ainsi détecté quatre allèles plus fréquents chez les « impulsifs ». En fait, l’un de ces quatre est dominant et rend compte à lui seul de l’essentiel de l’association observée : c’est donc lui qui fait l’objet de la suite de l’étude. Il s’agit d’une mutation, baptisée Q20*, introduisant un « codon de terminaison » dans la séquence du gène HTR2B, qui code pour un des récepteurs de la sérotonine dans le cerveau. Le codon de terminaison, comme son nom l’indique, est une sorte de signal « stop » dans l’ADN, qui interrompt sa lecture et provoque ainsi la synthèse d’une protéine incomplète. La fonction précise du récepteur est inconnue, mais il semble impliqué dans une voie de sécrétion de la sérotonine. Les auteurs montrent que le codon stop induit la dégradation de la protéine incomplète et donc une forte réduction dans le niveau du récepteur chez les porteurs de la mutation. Notons que ces derniers sont hétérozygotes, c’est-à-dire qu’ils ont le gène muté sur un chromosome mais le gène normal sur l’autre : c’est pour cela qu’il y a réduction de la quantité de récepteurs, mais non absence totale. La mutation est trois fois plus fréquente chez les individus impulsifs que chez les témoins, et semble être transmise en même temps que les troubles du comportement chez quelques familles analysées ; enfin l’étude de souris chez lesquelles le gène correspondant a été inactivé (souris knock-out) montre un accroissement des comportements impulsifs et exploratoires chez ces animaux. La boucle est bouclée : sommes-nous donc en présence de la découverte d’un gène de l’impulsivité (A gene for impulsivity) comme l’annonce la revue dans sa partie magazine appelée News & Views [3], qui regroupe des échos journalistiques présentant en termes plus accessibles (et plus « sexy »...) certains des articles scientifiques publiés ?

Jérôme Bosch (v.1453-v.1516), La colère (détail des « Sept péchés capitaux »)
Figure 1 – Une famille impulsive ?
(extrait de la Figure 1 de [2])

« Q20* » signale les individus porteurs (hétérozygotes) de la mutation ; les hachures horizontales indiquent une personne présentant des troubles liés à l’alcool (AUD, Alcohol Use Disorder), la couleur noire une personne considérée comme atteinte d’ASPD (AntiSocial Personality Disorder). On remarquera que, dans cette famille, une personne atteinte ne porte pas la mutation... et qu’une autre personne qui, elle, porte la mutation n’est pas atteinte. Cette famille est représentative de l’échantillon présenté dans la figure 1 de [2].

Faut-il conclure à un gène de l’impulsivité ?

Pas si vite...

En réalité, un examen un peu attentif de l’article [2] révèle quelques faiblesses et incite, à tout le moins, à modérer des affirmations aussi catégoriques. La mutation Q20* est bien trois fois plus fréquente chez les « impulsifs » que chez les témoins... mais cette formulation masque la réalité des chiffres. En fait, seuls 17 (sur 228) des « impulsifs » portent la mutation, qui, de plus, se retrouve tout de même chez 7 témoins sur 295. En d’autres termes, la très grande majorité (93 %) des « impulsifs » ne porte pas la mutation, qui par ailleurs n’est pas totalement absente des témoins... De plus, les auteurs mentionnent brièvement un individu homozygote Q20*/Q20* 1, chez lequel l’effet de la mutation devrait être beaucoup plus marqué que chez les hétérozygotes – or, la seule indication donnée est une tendance à un comportement violent sous l’effet de l’alcool, rien de vraiment caractéristique ! Enfin, les arbres généalogiques censés montrer la transmission du phénotype (Figure 1) ne sont guère convaincants, même si, pris dans leur ensemble, ils atteignent une certaine validité statistique. Encore peut-on s’interroger sur la fiabilité du diagnostic d’affections comme l’Antisocial Personality Disorder (ASPD), l’AUD (Alcohol Use Disorder), l’Anxiety disorder, le Mood disorder ou encore sur la catégorie Other personality disorder... une véritable orgie de classification dont on se demande comment elle arrive à épargner quelques individus ! Au total, les auteurs ont certes identifié une mutation qui peut jouer un certain rôle dans la tendance à l’impulsivité, mais il me semble que les données rapportées dans cet article auraient gagné à être plus solidement étayées. Leur retentissement potentiel dans les médias a-t-il joué en faveur de leur publication ?

Figure 2 – Un exemple d’interprétation de ces résultats

Le site metrolic.com se présente comme un site d’information privilégiant le sérieux de ses informations. Noter le titre : « Le gène de l’impulsivité », et l’affirmation : « Les scientifiques sont arrivés à la conclusion qu’il existe un gène qui dicte le niveau d’impulsivité »...
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(le site n’est plus disponible — 17 Fév. 2020)

Une exploitation journalistique irresponsable

De fait, l’écho (A gene for impulsivity) donné à ce travail dans la partie News & Views de Nature rappelle de mauvais souvenirs : gène de l’homosexualité, de la criminalité [1] ou même « gène de Dieu » selon le spécialiste Dean Hamer [4]... On aurait pu espérer que ce type de raccourci abusif n’ait plus cours à notre époque où le monde de la génétique médicale a pris conscience des difficultés que pose le passage de l’ADN au phénotype [5] – mais, apparemment, l’attrait d’un titre accrocheur reste suffisant pour justifier de telles approximations. Le sous-titre du News & Views enfonce le clou en annonçant « un gène muté dans une population de criminels violents Finlandais » (A gene mutated in a population of violent Finnish criminal offenders), alors que, rappelonsle, la mutation n’a été trouvée que dans 17 des 228 « criminels violents ».

Comme à l’époque du gène de l’homosexualité 2, le décalage entre ce rapport de deux pages [3] et l’article original publié dans le même numéro de la revue [2] est marquant – et à l’origine de multiples dérives. Une rapide recherche sur Internet déniche d’innombrables échos sur ce thème (Figure 2). Leur point commun est d’insister sur le déterminisme génétique de l’impulsivité et de renforcer l’actuelle tendance au « tout génétique », à la croyance que tout est inscrit dans les gènes. Il s’agit là d’une tendance lourde, déjà nourrie par les progrès indéniables du séquençage ultra-rapide mais aussi par la publicité mensongère autour des tests génétiques en libre accès (DTC, Direct To Consumer) qui prétendent dévoiler votre destin médical alors qu’ils se bornent à indiquer des probabilités plus que contestables [6,7]. Décidément, les imposteurs de la génétique [1] sont toujours parmi nous...

Références

1 | Jordan, B (2000). Les Imposteurs de la Génétique. Éd. du Seuil, Paris.
2 | Bevilacqua L Doly S Kaprio J Yuan Q Tikkanen R et al. “A population-specific HTR2B stop codon predisposes to severe impulsivity”. Nature 2010 ; 468 : 1061-6.
3 | Kelsoe JR. “A gene for impulsivity”. Nature 2010 ; 468 : 1049-50.
4 | Hamer, D (2005). The God Gene : How Faith Is Hardwired Into Our Genes. Anchor Books, New York. (« Le gène de Dieu : comment la foi est inscrite dans nos gènes », non publié en français)
5 | Jordan B. À la recherche de l’héritabilité perdue... Med Sci (Paris) 2010 ; 26 : 541-3
6 | Ducournau P Gourraud PA Rial-Sebbag E Bulle A Cambon-Thomsen A. « Tests génétiques en accès libre sur Internet : stratégies commerciales et enjeux éthiques et sociétaux ». Med Sci (Paris) 2011 ; 27 : 95-102
7 | Jordan B. « Les tests génétiques grand public en “caméra cachée” » Med Sci (Paris) 2011 ; 27 : 103-6

1 Donc portant le gène mutant sur ses deux chromosomes, ce qui entraîne l’absence totale du récepteur correspondant.

2 La publication scientifique de Dean Hamer avait pour titre A linkage between DNA markers on the X chromosome and male sexual orientation alors que l’écho paru dans le même numéro de Science s’intitulait Evidence for homosexuality gene...