Des bactéries pour améliorer le traitement de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative touchant des millions de personnes à travers le monde, dont plus de 150 000 en France, avec 25 000 nouveaux cas chaque année [1]. Elle est causée par la dégénérescence des neurones à dopamine, neurotransmetteur essentiel aux mouvements volontaires et à la cognition. C’est la baisse du niveau de dopamine au niveau du striatum ¹ qui est associée aux symptômes de la maladie, comme des tremblements ou l’akinésie (difficultés à effectuer des mouvements précis). Maladie chronique, sa progression est lente et peut être prise en charge via divers traitements. L’un de ces traitements repose sur une administration orale, plusieurs fois par jour, de lévodopa (L-dopa), précurseur de la dopamine. La lévodopa est ensuite convertie en cette dernière par des enzymes une fois la barrière hémato-encéphalique franchie, et peut ainsi agir au niveau du striatum [2]. Il est important de préciser ici que la dopamine ne peut franchir la barrière hémato-encéphalique, il est donc nécessaire d’avoir recours à la lévodopa plutôt que de fournir directement de la dopamine au patient.

Bien que ce traitement soit reconnu comme efficace, il peut mener à diverses complications sur le long terme pour le patient. Il est fréquent de devoir augmenter les doses orales avec le temps, car le traitement perd progressivement en efficacité [3]. De plus, le patient peut être sujet à des dyskinésies (mouvements involontaires), qui sont souvent causées soit par un « pic de dose » de lévodopa, soit par une fin de dose [4].
De ce fait, les « diskynésies lévodopa-induites » dépendent de la fluctuation en concentration de lévodopa dans le corps du patient. La résolution d’un tel problème se fait généralement par des options qui peuvent être mal supportées par le patient : une administration de médicaments complémentaires ou alternatifs, ou une intervention chirurgicale.

À partir de ce constat, une équipe de chercheurs américains de l’université de Géorgie a proposé une solution supplémentaire aux dyskinésies lévodopa-induites, en s’attaquant notamment à l’une de leurs causes : la fluctuation des niveaux de lévodopa chez le patient [5]. Pour limiter cette fluctuation, les chercheurs ont fait appel à une bactérie de l’espèce Escherichia coli (E. coli), et plus particulièrement la souche « Nissle » (Escherichia coli Nissle, ou ECN) qui est fréquemment employée comme probiotique. L’idée de l’équipe était de faire synthétiser la lévodopa par ces bactéries une fois celles-ci implantées dans l’intestin du patient, ce qui permettrait sa libération constante dans le plasma du patient.

Cependant, ECN est incapable de synthétiser la lévodopa. Comment donc lui conférer cette propriété ? Cette molécule est dérivée de l’acide aminé L-tyrosine. Il est possible de convertir la L-tyrosine en lévodopa via l’action de deux enzymes, HpaB et HpaC. Les chercheurs ont donc transféré à ECN les gènes codant pour ces deux enzymes. La souche résultante (ECN-D) était ainsi capable de synthétiser la lévodopa.

Il restait à prouver que cette souche pouvait à la fois coloniser l’intestin et y synthétiser suffisamment de lévodopa, le tout de façon continue. Pour cela, les chercheurs se sont appuyés sur deux modèles animaux communs, des souris et des chiens (de la race beagle), incluant des animaux prédisposés à développer un équivalent de la maladie de Parkinson.

Administrant deux fois par jour une solution d’ECN-D, les chercheurs ont confirmé que les niveaux de lévodopa dans le plasma des animaux étaient suffisants et maintenus sur plusieurs dizaines de jours, à condition de continuer d’administrer les bactéries deux fois par jour, celles-ci étant éliminées après 48 heures. Mesurant les niveaux de dopamine au niveau du striatum, ils ont également confirmé que la lévodopa synthétisée par ECN-D était bien convertie et biodisponible. Après une batterie de tests sur la mobilité des animaux, les chercheurs ont conclu que le traitement était efficace pour contrer les symptômes de la maladie de Parkinson chez les animaux atteints.

Prouver l’efficacité d’un traitement n’est pas suffisant. Utiliser une souche bactérienne peut avoir de nombreuses conséquences sur l’hôte, allant de l’inflammation à la déstabilisation de la flore intestinale ou l’hypertension. Au moyen de diverses méthodes analytiques, l’équipe a démontré que l’ECN-D n’était pas nocive, et ce pendant plusieurs dizaines de jours. La flore intestinale étant propre à chacun, l’impact d’un apport constant de ECN-D sur son équilibre reste néanmoins difficile à quantifier et peut varier d’un hôte à l’autre.

En conclusion, le traitement par ECN-D offre une solution potentielle pour permettre un apport constant et efficace de lévodopa, et ce sans toxicité apparente pour son hôte, au moins pour les modèles animaux testés. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer si cette stratégie est efficace chez les humains. De plus, l’impact de l’ECN-D en termes de toxicité n’a été évalué que sur quelques dizaines de jours, alors qu’un tel traitement devrait très probablement être administré tout au long de la vie du patient. Quel en serait l’impact sur son hôte et sa flore microbienne ? Au-delà de ces considérations, l’administration de bactéries génétiquement modifiées à des patients humains pourrait également se heurter à de nombreuses barrières réglementaires et éthiques, d’autant que les micro-organismes résidant dans l’intestin sont fréquemment libérés dans l’environnement par voie fécale.