Les perturbateurs endocriniens, sources de tous les conflits

C’est en 1991 que certains composés chimiques pouvant interférer avec le métabolisme des hormones et perturber le fonctionnement du système endocrinien sont, pour la première fois, qualifiés de « perturbateurs endocriniens » [1]. Le vocabulaire était nouveau, mais pas le constat forgé depuis des décennies à partir d’observations faites dans la nature et en laboratoire : des composés naturels ou de synthèse peuvent avoir des effets œstrogéniques. Dès 1979, des colloques étaient consacrés au sujet (comme, par exemple, le symposium Oestrogens in the Environment). En 1980, des travaux expérimentaux [2] mettaient en évidence les effets transplacentaires du diethylstilbestrol (DES) dont les conséquences en termes de cancers et de reproduction avaient été signalés par des études épidémiologiques dès le début des années 1970.

Un peu d’histoire

En remontant encore plus loin dans le passé, entre les deux guerres mondiales, Edward Charles Dodds, un chimiste anglais de l’Université de Londres à la recherche d’un puissant œstrogène de synthèse, examinait l’effet chez le rat ovariectomisé de diverses structures chimiques [3]. Parmi les molécules passées au crible se trouvait le 4,4’-dihydroxy-2,2-diphénylpropane, plus connu sous le nom de bisphénol A (BPA). Mais son activité se révéla beaucoup trop faible pour envisager, à l’époque, une application médicale ¹. Dodds poursuivit ses travaux pour aboutir à la découverte de ce qu’il qualifia de « substance mère » en matière de propriétés œstrogéniques : le diéthylstilbestrol ou DES [4]. Le DES fut commercialisé à partir des années 1940 pour le traitement thérapeutique de nombreux « problèmes » féminins en relation avec les menstruations, la ménopause, les nausées pendant la gestation ou la prévention des fausses couches. Le DES fut également injecté aux bovins pour accroître la production de viande. Ainsi, pendant trente ans, il a été prescrit à des millions de femmes enceintes et injecté à des millions d’animaux jusqu’à son interdiction en clinique humaine en 1971 aux États-Unis, puis dans le monde entier (commercialisé en France sous le nom de Distilbène), lorsque les premières études épidémiologiques ont montré l’apparition de cancers vaginaux chez de jeunes femmes exposées in utero2. Il fut ensuite interdit en élevage, en particulier aux États-Unis (en 1979) où il était largement employé.

Les modes d’action des perturbateurs endocriniens

Source : Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail

De manière générale, les perturbateurs endocriniens sont des substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle qui peuvent interférer avec le fonctionnement des glandes endocrines, organes responsables de la sécrétion des hormones. Cette action peut passer par différentes voies :

• le perturbateur endocrinien peut mimer l’action d’une hormone naturelle et entraîner ainsi la réponse due à cette hormone ;
• la substance peut empêcher une hormone de se fixer à son récepteur et ainsi empêcher la transmission du signal hormonal ;
• enfin la substance peut perturber la production ou la régulation des hormones ou de leurs récepteurs.

Les perturbateurs endocriniens peuvent être d’origine naturelle (hormones et phyto-œstrogènes) ou être une conséquence des activités humaines (produits issus de l’industrie chimique contenus dans des objets de consommation courante, produits de traitement des cultures, médicaments, cosmétiques, etc.). Ils peuvent ainsi être présents, de manière naturelle ou du fait d’une contamination, dans différents milieux (eaux, aliments, produits ou articles de consommation…).

In fine, en perturbant le système endocrinien, ces substances peuvent altérer différents processus tels que la production, l’utilisation et le stockage de l’énergie et plus largement la régulation du métabolisme et le développement. Certaines de ces substances peuvent par ailleurs avoir d’autres effets toxiques, notamment sur la reproduction, et nuire à la fertilité ou perturber le développement du fœtus.

[Note à propos de ce texte : une des discussions entre scientifiques et entre agences consiste à savoir s’il existe un seuil à partir duquel ces effets peuvent se produire et, si oui, d’en déterminer la valeur.]

Et c’est au début des années 1950, après que des chimistes ont synthétisé les premières résines époxy avec du BPA, que sa production commerciale commença : son avenir se révéla dans les plastiques et non dans les pharmacies !

En 1977, et devant l’importance de l’utilisation du BPA et le nombre de personnes exposées professionnellement, le National Toxicology Program nouvellement créé aux États-Unis, a pris l’initiative d’une étude de cancérogenèse. Le rapport rendu en 1982 conclut qu’il n’y avait pas d’évidence convaincante de cancérogénicité du BPA [5]. À partir de la plus faible dose ayant un effet délétère (50 mg/kg de poids corporel/j), l’agence américaine de protection de l’environnement (EPA) a donc fixé une « dose de référence » en appliquant un facteur d’incertitude de 1 000.

En 1993, des endocrinologues de l’Université de Stanford publièrent des résultats sur les effets œstrogéniques du BPA, qui fut alors considéré comme un perturbateur endocrinien [6].

En 1997 et 1998, diverses études ont montré que le BPA manifestait des effets sur le poids de la prostate de la souris et sur la glande mammaire du rat dont les mères ont été exposées à des doses bien inférieures à 50 mg/kg p. c. (de l’ordre de 0,002 à 0,3 mg/kg p.c.), soit des « doses faibles » (jusqu’à 25 000 fois moins que la dose ayant un effet délétère définie par l’EPA) et sur l’utérus du rat exposé à la dose de 0,1 mg/kg p.c./j [7,8,9].

Ces observations ont suscité de nombreuses questions. Quelle définition donner aux perturbateurs endocriniens ? La seule liaison à un récepteur aux œstrogènes suffit-elle ? Qu’est-ce qu’un effet délétère, néfaste ? Un changement de taille de la prostate ? Faut-il changer les protocoles d’évaluation du risque sanitaire ? Y inclure l’exposition durant la gestation et le développement postnatal ? Les effets des fortes doses sont-ils pertinents pour évaluer les risques de perturbation endocrinienne ?

L’époque « moderne »

De très nombreux travaux ont eu lieu depuis le début des années 2000, en particulier pour définir une dose maximale sans effet néfaste observable (no observable adverse effect level – NOAEL en anglais), sur les effets des faibles doses et sur l’aspect des courbes dose-réponse enregistrées.

Une revue d’ensemble publiée dans Endocrine Reviews en 2012 [10] a fait grand bruit dans le monde scientifique, mais aussi médiatique. L’article, s’appuyant sur 845 références, produit de longues listes de composés (naturels ou de synthèse) présentés comme des perturbateurs endocriniens avec des courbes dose/réponse non monotones (de faibles doses peuvent avoir un effet plus marqué que des doses moyennes – voir encadré « La dose et ses effets »). Des effets sur différents systèmes cellulaires, lors d’études sur l’animal ou relevés dans la littérature épidémiologique et dans des conditions les plus diverses, sont exposés.

Un point important de l’étude concerne la période d’exposition pour les effets des faibles doses. L’action cancérogène du DES chez de jeunes femmes avait déjà bien été enregistrée après exposition in utero ². Le TCDD (tétrachlorodibenzo-p-dioxine) et le BPA, manifestent également des effets chez l’adulte après exposition à faibles doses en période périnatale. Ces effets relèvent du domaine de l’épigénétique, c’est-à-dire des changements d’activité des gènes – donc des changements de caractères – qui sont transmis au fil des divisions cellulaires ou des générations sans faire appel à des mutations de l’ADN.

Les effets de faibles doses ne peuvent être prédits par ceux observés à forte dose. Mais ces faibles doses, dans la fourchette des expositions réelles enregistrées, peuvent avoir des effets délétères sur la santé de l’homme et des animaux. Ainsi, selon les auteurs d’Endocrine Reviews, des protocoles de plus en plus sophistiqués devraient donc émerger pour évaluer les risques des nouvelles molécules afin de diminuer l’utilisation des perturbateurs endocriniens et finalement prévenir leur impact sanitaire. Ces protocoles devraient tenir compte des effets épigénétiques et donc prendre en compte l’exposition in utero.

La dose et ses effets

L’évaluation du risque d’exposition aux composés chimiques repose aujourd’hui, pour l’essentiel, sur deux types de courbes dose/effets :

• une réponse linéaire au-delà d’une dose seuil. En deçà de ce seuil, on n’observe aucun effet. C’est le cas général.
• une réponse linéaire sans seuil. Elle concerne les composés génotoxiques et cancérogènes : seule la dose zéro est sans effet.

Toutes deux illustrent la mise en œuvre du principe de Paracelse : plus la dose est élevée, plus l’effet est important.

Les scientifiques ont mis en évidence un troisième type de courbe et montré que, dans certains cas, la courbe dose/réponse n’est pas linéaire, mais peut adopter une allure en forme de U, de U inversé ou de J. Ainsi, de faibles doses peuvent avoir un effet plus marqué que des doses moyennes. C’est en particulier le comportement de certains perturbateurs endocriniens.

Les pesticides et la définition d’un perturbateur endocrinien

Des produits phytosanitaires figurent dans les listes publiées dans Endocrine Reviews, dont beaucoup sont interdits aujourd’hui ³. Selon les règlements européens sur les produits de protection des plantes [11] et sur les produits à activité biocide [12], des composés ayant des propriétés de perturbateurs endocriniens ne peuvent être autorisés. Des exceptions sont toutefois mentionnées pour les pesticides, comme par exemple une exposition « négligeable dans les conditions d’utilisation réalistes » ⁴. La réglementation REACH ⁵ impose par ailleurs l’identification des perturbateurs endocriniens considérés comme composés extrêmement préoccupants (very high concern) ⁶.

Nous l’avons vu, le règlement européen « Pesticides » impose l’interdiction pure et simple d’un produit dès lors qu’il est qualifié de perturbateur endocrinien. C’est un changement majeur d’approche : le seul danger est pris en compte, et non plus le risque. Si les perturbateurs endocriniens constituent bien un danger, c’est-à-dire qu’ils ont le potentiel de causer un effet néfaste, une analyse de risque examine toujours le niveau d’exposition au danger.

Cette nouvelle approche considère qu’il n’existerait aucune dose sans effet, seule la dose zéro étant acceptable. Le fait que la courbe dose-réponse ne soit pas monotone ne signifie pas, en réalité, qu’il n’y a pas de dose-seuil de toxicité. Une modification d’activité du métabolisme endocrinien n’est un effet toxique que si les possibilités de régulation homéostasique sont débordées. L’organisme est soumis à de nombreuses variations de paramètres biologiques qu’il régule normalement de manière à les conserver constants, c’est la régulation homéostasique physiologique, et c’est seulement lorsque cette régulation ne peut plus s’opérer en raison de trop grandes variations que l’on entre dans le domaine de la maladie ou de la toxicité.

Dans ces conditions, la question de la définition des perturbateurs endocriniens est primordiale, le débat risque/danger se reportant sur cette question.

Quand une question scientifique devient éminemment politique

Les enjeux autour de l’adoption d’une définition et, plus encore, de critères de qualification des perturbateurs endocriniens au plan européen, sont bien entendu considérables pour les divers acteurs. Industriels et ONG environnementalistes ne se privent pas de venir perturber la réflexion scientifique sur une question difficile. Les professionnels tentent d’obtenir, pour des raisons économiques évidentes, une définition aussi restreinte que possible afin qu’un minimum de composés soient interdits. À l’inverse, les ONG demandent qu’un maximum de produits de synthèse tombe sous le couperet de la réglementation, prouvant ainsi l’efficacité et le bien-fondé de leurs actions contre les lobbies et contre l’expertise des agences sanitaires accusées d’être à la solde de l’industrie dès lors qu’elles n’abondent pas dans leur sens.

Quand les pesticides deviennent tous perturbateurs endocriniens

Des produits phytosanitaires figurent dans les listes publiées dans Endocrine Reviews, dont beaucoup sont interdits aujourd’hui. Si seules quelques molécules encore utilisées y sont présentes, l’occasion était cependant trop belle pour laisser entendre que tous les produits phytosanitaires sont des perturbateurs endocriniens. C’est ainsi que l’on assiste aujourd’hui à des amalgames. Voici quelques exemples :

« Les PE, comme le BPA, les phtalates, les pesticides, les PCB, miment ou bloquent les hormones naturelles, entravant leur fonctionnement » (Futura-Sciences [14])

« En mimant les œstrogènes, les pesticides activent le récepteur du noyau des cellules sexuelles au niveau du sein, de l’utérus et du cerveau » (le magazine 60 millions de consommateurs [15])

« Les pesticides sont des perturbateurs endocriniens… » (site de l’Association Santé Environnement France – ASEF [16])

Cet amalgame est d’autant plus facile à faire que, s’il existe un consensus sur la définition des perturbateurs endocriniens, il n’en existe pas sur les critères permettant de les identifier.

Tous les pesticides étant mis dans le sac des perturbateurs endocriniens, un second glissement est effectué : tous les perturbateurs endocriniens auraient une courbe dose/réponse non monotone. Ainsi toutes les évaluations conduites jusqu’à présent auraient minimisé les risques et la moindre trace de composés chimiques (sous-entendu artificiels) pourrait être à risques, et même davantage qu’à des doses plus importantes. Bref, en un mot, que la toxicologie se serait totalement fourvoyée et serait à complètement reconsidérer…

Mais la question relève d’abord du débat scientifique. Il semble bien y avoir un consensus international pour adopter les définitions proposées par l’IPCS (International program on chemical safety) de l’OMS en 2002 [17] : « Un perturbateur endocrinien est une substance exogène ou un mélange, qui altère les fonctions du système endocrinien et par conséquent qui cause des effets délétères à un organisme intact, sa progéniture ou des (sous)-populations » ; un perturbateur endocrinien potentiel « est une substance exogène ou un mélange qui possède des propriétés qui pourraient conduire à une perturbation endocrinienne chez un organisme intact, sa progéniture ou des (sous)-populations ».

La définition est bien sûr insuffisante : des critères permettant de qualifier un composé de perturbateur endocrinien doivent être édictés. C’est pourquoi l’Union Européenne, sous la responsabilité de sa Direction Générale Environnement (DG Environnement) a mis en place, en 2010, un groupe d’experts. En 2009, cette même DG avait passé un contrat avec Andreas Kortenkamp, toxicologue anglais qui a remis son rapport début 2012 [18]. La DG Environnement semble alors en mesure de faire ses propositions.

Mais l’affaire rebondit, la Commission Européenne, à la demande d’autres DG (Santé et sécurité alimentaire, Entreprises, JRC – l’entité scientifique interne de la Commission), souhaite que les divers comités scientifiques existant au sein de l’UE, ainsi que l’EFSA (l’Autorité européenne de sécurité des aliments), s’expriment sur la question. Le comité scientifique de l’EFSA publie un avis le 28 février 2013 [19], le JRC publie son propre rapport la même année [20] et enfin, le comité scientifique sur la sécurité des consommateurs de la Commission (SCCS) adopte la définition de l’OMS (16 décembre 2014) et appuie l’avis de l’EFSA [21]. Ces documents attestent de la richesse des réflexions et font bien ressortir les accords, mais aussi les questions scientifiques en suspens. Contrairement à ce que voudraient faire croire plusieurs ONG, il n’existe pas encore de consensus scientifique dans le domaine.

Quelques questions scientifiques en débat

Risque ou danger ?

Pour l’EFSA et le SCCS, les perturbateurs endocriniens doivent être considérés comme les autres composés « préoccupants » au plan sanitaire, c’est-à-dire faire l’objet d’une évaluation de risques et pas seulement de dangers. En d’autres termes, le danger intrinsèque du composé démontré dans des conditions très éloignées de la réalité (expérimentations in vitro, sur modèles cellulaires artificiels…) ne suffit pas pour ne pas autoriser son emploi dans des conditions définies ; il convient d’évaluer le risque sanitaire dans les conditions réelles d’exposition d’un organisme vivant, doté de ses capacités métaboliques et de régulation.

Le seuil de toxicité

L’existence d’une relation dose/réponse non monotone est-elle fréquente ? Signifie-t-elle qu’il n’existe pas de seuil de toxicité du composé étudié ? C’est une question sur laquelle n’existe pas de consensus (voir l’encadré «  La saga du Bisphénol A »).

La période d’exposition

Si la dose est objet de discussions, la période d’exposition est un élément fondamental pour l’évaluation du risque. Les protocoles standards d’évaluation de risque doivent être adaptés pour prendre en compte l’exposition précoce aux perturbateurs endocriniens, dans des périodes de sensibilité particulière. Ceci n’est fait aujourd’hui qu’en partie, en réalisant une exposition in utero des animaux qui ne sont pas suivis sur plusieurs générations jusqu’à un âge avancé ⁷.

La « saga » du bisphénol-A

Le bisphénol-A (BPA) est depuis des décennies polymérisé pour obtenir des polycarbonates et des résines époxy. Les premiers servent à l’obtention d’objets divers et les secondes tapissent l’intérieur de récipients métalliques contenant de la nourriture ou des boissons. De ces matériaux migrent de très petites quantités de BPA monomère qui se retrouvent dans certains de nos aliments. Le BPA est également présent dans les poussières et les particules de notre environnement. Il est aussi un composant de certains tickets de caisse et peut se transmettre par voie cutanée à ceux qui les manipulent. Le BPA est donc très présent dans notre environnement.

Le BPA a été considéré comme un perturbateur endocrinien dès les années 1930 (par E.C.Dodds) puis à partir de 1993 par plusieurs auteurs. Aujourd’hui, des centaines d’études mettent en évidence la perturbation de certaines fonctions biologiques et le déclenchement de pathologies. Elles ont conduit à postuler que le BPA pourrait transformer les cellules de la glande mammaire en cellules précancéreuses et pourrait être responsable de modifications du système nerveux central conduisant à une altération du comportement. À cela il faut ajouter des perturbations de l’appareil de reproduction, des modifications du métabolisme potentiellement en relation avec l’obésité [1].

De nombreuses évaluations toxicologiques ont été publiées par les agences sanitaires ces quinze dernières années[2]. Jusqu’à récemment, toutes s’accordaient à fixer la « dose sans effet toxique observable » (NOAEL, no observable adverse effect leve) à 5 mg/kg de poids corporel/j, sur la base de deux études multi-générations conduites sur des animaux [3,4]. Une DJT (dose journalière tolérable, quantité d’une substance qui peut être ingérée quotidiennement pendant toute la vie sans risque appréciable pour la santé) de 50μg/kg p. c. était définie en adoptant un facteur d’incertitude de 100.

Mais en 2011, des divergences sont apparues entre les analyses de l’agence européenne (EFSA) et celles de l’agence française (ANSES) [5,6]. En cause, en particulier, la prise en compte par l’ANSES d’expérimentations qui montraient des effets à très faibles doses, mais considérées par l’EFSA comme non concluantes en raison de faiblesses du protocole expérimental et de leur non-reproduction, mais aussi le fait que l’agence française a inclus (à juste titre) les sources d’exposition non alimentaires pour évaluer la marge de sécurité. Ces différences d’interprétation n’ont fait que s’affirmer depuis [7,8,9] avec des analyses de risque et des recommandations divergentes.

Ces discussions au plan international n’ont cependant pas été inutiles. Ainsi, l’EFSA [8] a récemment abaissé très notablement sa DJT (d’un facteur 10 environ), sur la base de nouvelles études et grâce à la mise en œuvre d’une méthodologie d’évaluation du risque qui prend en compte des modèles de pharmacocinétique.

Les évaluations ont été affinées par les agences selon des modalités différentes. Pour la FDA [10] et l’EFSA, le BPA ne constitue pas un risque, quel que soit le groupe de population concerné, compte tenu des expositions actuelles, après l’interdiction des biberons en polycarbonate aux USA et en Europe. Il ne convient donc pas de restreindre davantage son usage. Cette position est aussi celle des agences de biosécurité de divers pays : Allemagne (BfR), Japon, UK, Canada, Suisse et Hongkong.

Au contraire, l’avis de l’ANSES a conduit le gouvernement français à interdire son utilisation dans les emballages et objets en contact avec des denrées alimentaires depuis le 1er janvier 2015, malgré l’absence de substituts dépourvus des mêmes inconvénients sanitaires et environnemental. La France fait donc exception.

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Références
1 | vom Saal F.S. and Hugues C., An extensive new literature concerning low-dose effects of Bisphenol A shows the need for a new risk assessment, 2005, Environmental Health Perspectives  ; 113 (8) : 926-933 ;
2 | Par exemple : SCF (Scientific Committee for Food de l’Union Européenne), EFSA (European Food Safety Authority), FAO (Food and Agricultural Organisation), OMS (Organisation Mondiale de la Santé), US-FDA (Food and Drug Administration des USA), Health Canada (Agence canadienne de la Santé), ANSES (Agence Nationale de Sécurité Sanitaire, alimentation, environnement, travail – France).
3 | Tyl R.W., Myers C.B., Marr M.C. et al., Three-generation reproductive toxicity study of dietary bisphenol A in CD Sprague-Dawley rats, 2002, Toxicological Sciences  ; 68 ; 121-146 ;
4 | Tyl R.W., Myers C.B., Marr M.C. et al., Two-generation reproductive toxicity study of dietary bisphenol A in CD-1 (Swiss) mice, 2008, Toxicological Sciences  ; 104 (2) : 362-384 ;
5 | EFSA, Statement on the ANSES reports on bisphenol A, 2011, EFSA Journal  ; 9 (12) : 2475, 10pp ;
6 | ANSES, Effets sanitaires du Bisphénol A ; Rapport d’expertise collective, septembre 2011, 311pp ;
7 | ANSES, Evaluation des risques du Bisphénol A (BPA) pour la santé humaine, Tome 1, mars 2013.
8 | EFSA, Scientific opinion on the risk to public health related to the presence of bisphenol A (BPA) in foodstruffs : : PART II – Toxicological assessment and risk characterisation, 2015, EFSA Journal  ; 13 (1) : 3978,.
9 | ANSES, Note d’appui scientifique et technique relative à la demande d’avis relatif à l’évaluation des risques pour la santé humaine du bisphénol A ; 16 juin 2015 ; 13 pp ;
10 | US-FDA, Department of health & human services, 2014 Updated safety assessment of Bisphenol A (BPA) for use in food contact applications, June 17, 2014, 5 pp.

La gestion des risques

Par ailleurs, aucune décision ne sera prise avant la publication des résultats d’une étude d’impact économique demandée par la Commission. Professionnels et ONG se livrent donc à leurs propres évaluations des conséquences de la poursuite ou de l’arrêt de composés. Mais ces études d’impact sont des exercices scientifiques, ils doivent être pratiqués par des spécialistes, économistes en particulier, et certainement pas par des toxicologues et des biologistes qui s’égarent alors sur un terrain qui n’est pas le leur, comme le fait cependant la FIGO [22] (International Federation of Gynecology and Obstetrics).

Une communauté scientifique sous pression

De nombreuses autres questions scientifiques restent ouvertes. On ne peut nier que des intérêts économiques poussent à retarder l’adoption de critères ou à en adopter certains qui seraient sans rapport avec les conditions réelles d’exposition. On ne peut ignorer non plus que les positions extrêmes défendues par certaines ONG en vertu de l’application mal comprise du principe de précaution ne sont pas partagées par la majorité de la communauté scientifique. Cette communauté est constituée des centaines d’experts qui siègent dans les différents comités évoqués au plan européen, dans les agences nationales comme l’ANSES en France, le BfR (Institut fédéral d’évaluation des risques) en Allemagne, la UK REACH Competent Authority, le Danish Food Institute (DK-DTU), la FDA aux USA, de sociétés savantes comme la Società Italiana di tossicologia, ou de collectifs de scientifiques reconnus pour leurs compétences en toxicologie (mais immédiatement accusés par certains de collusion avec l’industrie).

L’un de ces collectifs s’est exprimé en 2013 dans la revue Food and Chemical Toxicology [23] pour souligner, en particulier, qu’un effet délétère devait être observé sur un organisme humain ou animal dans les conditions de la vie réelle et non sur des systèmes isolés dépourvus de régulation homéostasique. Cette communauté comprend aussi des sociétés savantes comme l’International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) qui vient de publier un avis [22] dans lequel elle recommande que les femmes enceintes et allaitantes consomment des fruits frais exempts de pesticides et évitent les fastfoods et les produits transformés.

Il y a également des scientifiques autour d’Andreas Kortenkamp déjà évoqué, qui défendent la thèse des ONG.

Il y a donc bien un débat scientifique qui doit aller à son terme. Mais il n’est pas mené en toute sérénité. En effet, les perturbateurs endocriniens sont l’occasion pour les ONG de mener le combat pour obtenir un glissement de l’approche de l’évaluation de risques utilisée jusqu’alors pour juger de la possibilité et des conditions d’utilisation de tous les composés qui doivent être l’objet d’une autorisation vers une approche basée sur l’évaluation du seul danger. Or, dans cette dernière approche, pour les produits phytosanitaires qui représentent évidemment des dangers en regard de l’objectif qu’on leur assigne (tuer de mauvaises herbes, des insectes ou des moisissures), la dose zéro est la seule dose possible sans danger.

Enfin, remarquons que les perturbateurs endocriniens « naturellement présents » dans notre alimentation, et qui n’ont donc pas besoin d’autorisation, ne semblent pas l’objet de leurs préoccupations ! Sans vouloir être exhaustif, on trouve par exemple dans le document d’Endocrine Reviews déjà cité, des substances qui présentent chez l’animal des effets néfastes divers et qui ne répondent pas à des relations dose/réponse monotones, comme des phyto-oestrogènes (génistéine et daidzéine, isoflavones du soja, coumestrol de la luzerne et de nombreuses plantes) ou des antioxydants (quercétine des câpres, piments et cacao, resvératrol du raisin et des mûres), composés dont certains font la promotion par ailleurs.